在追求阿尔茨海默氏症的圣杯病的生物标记物,验血脑淀粉样蛋白的积累,研究人员一直在阻碍。一遍又一遍,研究并没有发现脑和血液Aβ42水平之间的一个强大的和可重复的关系,暗示后者可能不可靠地指示疾病。你瞧,新的研究亮相阿尔茨海默氏症协会国际会议,在伦敦拿着7月16-20颠覆了传统的智慧。兰德尔·贝特曼位于圣路易斯的华盛顿大学医学院提出了一种利用质谱法测量血浆的新方法。它大大提高了准确性和精度比以前的基于抗体的措施。贝特曼说,这种方法将背景噪音降低到足以显示,与那些没有大脑淀粉样蛋白的人相比,患有脑淀粉样蛋白的人体内的血浆中羟甲基42/羟甲基40的比率平均下降了15%。他补充说,这些发现已经在一个独立的队列中得到了复制,但是这种方法需要在多中心研究和临床环境中进行验证。这些数据发表在7月11日的《阿尔茨海默氏症与痴呆症》杂志上。

这个报告让伦敦的研究人员兴奋不已。这是迄今为止会议上最大的新闻。这将改变游戏规则,对预防试验具有重大意义。”保罗爱森南加州大学圣地亚哥分校的教授告诉阿尔兹论坛。他指出,当预防研究试图登记时,淀粉样PET扫描的高负率带来了一个大问题,这推高了成本,从而限制了试验的规模。如果研究人员可以通过血液测试而不是扫描来筛选潜在的参与者,成本将会降低,试验也可以筛选更多的人。演讲结束后,制药公司的研究人员蜂拥前来摘取贝特曼的大脑。

脑部淀粉样蛋白的血液测试

曲线A代表的“曲线下面积”,示出用于识别人淀粉样蛋白斑的血浆Aβ42/ 40比例的特异性和灵敏度。[由兰德尔·贝特曼提供]

虽然以前的研究已经发生了冲突是否血液和脑脊液Aβ相关(综述参见托莱多等人,2013年),贝特曼看到了令人鼓舞的迹象,即这些措施可能确实有联系,同时研究了利用稳定同位素标记动力学(蚕丝)的微量生产和清除。在这项技术中,人们摄入含有13c -亮氨酸的新制成的维生素A,使研究人员能够跟踪肽出现和消失的速度,并跟踪它的去向(2006年6月新闻)。在另一项研究中,贝特曼惊讶地发现,大脑Aβ的百分之30 50之间流入血液(Roberts等人,2014)。由于CSFAβ水平比周边水平的50倍,这表明血液Aβ的大部分来自大脑,暗示他血液Aβ水平应该反映这些脑,毕竟,那验血是值得追求的。

在他的AAIC谈话,贝特曼描述了他如何被应用SILK研究Aβ的24小时动力学的41对认知正常老年人的血液,关于他有淀粉样蛋白斑块的一半,由CSFAβ水平或淀粉样蛋白PET扫描确定。在斑块阳性组中,研究人员看到了等离子体动力学反映在CSF,加强,大部分的血浆Aβ的来源于大脑的想法新合成的可溶性Aβ42更快速的外观和清除。

在之前的脑脊液研究中发现,从大脑中彻底清除一个香瓜可以减缓衰老和阿尔茨海默病(2010年7月新闻发布会;2010年12月新闻)。然而,可溶性Aβ42相对于可溶性Aβ40的营业额在人加速脑淀粉样蛋白的积累,这可能反映了Aβ42的沉积成斑块(Patterson等,2015;2016年12月新闻)。那新做Aβ42也出现在人们的斑块从血浆中消失更快的发现证实了这一想法,血液水平表明淀粉样蛋白的地位,并建议斑块可能导致血浆Aβ42的低稳态水平。

贝特曼和同事然后直接测量总Aβ的血液水平。他们免疫沉淀所述肽从等离子体的1.7 ml样品,然后用蛋白酶消化它们,并通过高分辨率液相色谱质谱的片段。因为它们的方法测量Aβ的C末端,它可以共同同种型如Aβ42,Aβ40,Aβ38和区分,但不能检测N-末端截短,贝特曼指出。质谱分析不要求肽的同位素标记。

正如对Aβ42/Aβ40的CSF,这个比例在血浆是18人的大脑淀粉样蛋白比23不低,贝特曼报道在伦敦。血浆和CSF水平相关与0.70回归系数。在一天中的任何时间取得的样本产生类似的结果。在血浆中,一个Aβ42/Aβ40比例从上面用88%的精确度阳性参与者0.124杰出的淀粉样蛋白阴性,贝特曼找到。

为了验证这些发现,研究人员测试了在华盛顿的骑士阿尔茨海默病研究中心储存的164人的血浆样本。他们再次发现,在脑淀粉样蛋白患者中,始终保持较低的a组蛋白42/ a组蛋白40比值,p = 0.00000006具有惊人的统计学意义。

这些样品已被广泛处理,管和冷冻之间传递。即便如此,0.103截止Aβ42/Aβ40比例为76%的准确检测淀粉样蛋白的积累。研究人员使用外部标准曲线确定这个截止,所以它不能直接相比,在较小的研究中获得的值,贝特曼指出。在今后的研究中,下列标准化协议可能会提高准确性,他补充说。雷竞技newbee研究人员也在努力降低试验所需的血浆量。

埃里克·雷曼横幅阿尔茨海默氏症协会,凤凰城,被称为工作非同寻常。他问为什么以前的研究没有发现脑脊液和血液Aβ42水平之间的相关性一致。贝特曼指出,血液构成多少“喧闹”的环境,塞满蛋白质和离子。在血液的Aβ水平是50倍于CSF下,而其它的蛋白质是1000倍,使得Aβ更难50000倍来检测。此外,因为背景溶质是唯一的每个人,Aβ测量不同从一个人的影响下。由于这个原因,用于酶联免疫吸附或血浆Aβ平均约20%,这将掩盖在Aβ42/Aβ40比例的15%的差异的其他基于抗体的测定变动系数,所述贝特曼。通过免疫沉淀Aβ将其从血液中分离,并通过非常高分辨率质谱分析它,背景噪声基本降为零,他声称。

等离子预言大脑?

血液A血敏水平可能是特定的足以作为潜在的筛选试验。在第一个对41名参与者的研究中,有1个假阴性(虚线上方的三角形),但有8个假阳性(虚线下方的圆圈),这表明这种测试可以在PET扫描前预先筛选试验候选人。[由兰德尔·贝特曼提供]

如何将这种血液检测中使用?贝特曼指出的是,测定中产生更多的假阳性比假阴性,与具有前者的8并且只有后者的一个初始41人队列。因此,阴性结果可以看作确定足以避免进一步的测试,但一个积极的结果需要由CSF测试或PET扫描来确认。根据初步数据,有关的人有三分之二无脑淀粉样蛋白会测试这个试验阴性,就不需要后续PET扫描或腰椎穿刺。

贝特曼认为,这验血将成为最好的,因为人们在临床前或前驱疾病阶段的快速初始画面。随着运行的十分之一左右的淀粉样蛋白PET扫描的价格质谱分析的成本,这可能对于大型试验创建节约,这就需要屏幕成千上万的潜在参与者。

贝特曼指出,C2N诊断公司,一家由贝特曼和其他人建立的开发AD检测的公司,正在考虑如何在试验中实施该检测方法。2009年4月的新闻)。同时,临床诊断使用测试可能在几年内是不可能的,贝特曼said.-Madolyn鲍曼罗杰斯

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