小胶质细胞在神经退行性疾病中起中心作用已成为前提;这不再是一个问题。这些问题都是关于如何解决的。这一点在6月16日至21日在科罗拉多州Keystone举行的联合研讨会上非常清楚。在《神经退行性疾病:新见解和治疗机会以及疾病中的神经环境:神经胶质反应和神经炎症》上,科学家们就这些反应灵敏的神经胶质细胞如何影响病理、炎症和神经退行性变的过程交换了最新见解。据报道,小胶质细胞通过其表面受体TREM2塑造Aβ斑块的结构,以减少营养不良神经突起的形成。科学家发现,如果任其发展而不加以控制,这些变形的神经元延伸将成为牛头蛋白聚集体的肥沃繁殖地。其他研究人员提供了来自与人类小胶质细胞齐平的嵌合AD小鼠模型的初始数据。

  • TREM2促进致密斑块,减少营养不良神经突。
  • 营养不良的神经突种子tau的聚集和繁殖。
  • 小胶质细胞的减少阻止了斑块的形成。

在AD风险变体中,小胶质细胞基因的优势使这些细胞在疾病中处于前沿和中心位置。其中最强的TREM2与各种小胶质细胞功能有关。在Keystone,David Holtzman圣路易斯华盛顿大学的研究人员将TREM2放在Aβ和tau病理学的交叉点。如合作者去年在Keystone上介绍的克里斯汀·哈斯德国慕尼黑神经退行性疾病中心(German Center for Neurodegenerative Diseases in Munich)的研究人员随后发表报告称,如果没有TREM2,老鼠的小胶质细胞就无法聚集在Aβ斑块周围。结果是,与充满TREM2 (2018年7月发布会新闻;2019年1月新闻). 霍尔茨曼此前也曾报道说PS19模型,表达导致额颞叶痴呆的tau蛋白P301S突变形式,TREM2缺陷可抑制有害的神经炎症反应(2017年10月的新闻).

今年,霍尔茨曼将这两个问题放在一起,报告了小胶质细胞与斑块的关系如何影响tau病理学的发展。实验室的研究生,谢丽尔Leyns他将从阿尔茨海默氏症患者的大脑中提取的含牛头的物质注射到3个月大的大脑中APP / PS1老鼠。一个月后,她观察到tau聚集体与Aβ斑块周围的营养不良神经轴突混杂在一起,至少在她注射的大脑的同一侧。

招聘缓慢。小胶质细胞(绿色)在表达TREM2常见变异(左图)的小鼠斑块(蓝色)周围活跃起来,而不是表达R47H变异(右图)。[由lens等人提供,《自然神经科学》,2019.]

然而,在缺乏Trem2的APP/PS1小鼠中,这些营养不良的神经轴突相关tau聚集体增加了一倍。它们甚至出现在大脑的另一侧。在表达人类TREM2的R47H突变型的小鼠中,也发生了类似的tau聚集体加倍。这些tau聚集体仅包含内源性小鼠tau,表明它们是通过注射的人AD-tau触发的模板错误折叠形成的。

值得注意的是,tau蛋白聚集的数量与大脑中营养不良神经突的负担相关,而在缺乏功能性TREM2的小鼠中,营养不良神经突负担更高。当研究人员在营养不良的神经突形成之前注射AD-tau时,没有tau聚集物出现,这使得受损的过程成为tau随后播种的肥沃基质。研究结果发表于6月24日出版的《自然神经科学》(Leyns等人,2019年).

播种牛头豆的种子。在注射了AD-tau的TREM2敲除APP/PS1小鼠中,tau聚集物(红色)聚集在Ab42-laden(粉红色)斑块(蓝色)周围。小胶质细胞(绿色)几乎不动。[由lens等人提供,《自然神经科学》,2019.]

Holtzman推测,小胶质细胞以一种需要TREM2发挥作用的方式调整斑块的结构。他的发现与康涅狄格纽黑文耶鲁大学的Jaime Grutzendler领导的先前工作相吻合。Grutzendler报告说,如果没有TREM2,小胶质细胞就无法在斑块周围建立屏障,导致a β42的“热点”,对附近的轴突造成严重破坏(2016年5月新闻).霍尔兹曼推测,有毒的tau蛋白可能会从废墟中萌芽。他告诉Alzforum:“营养不良的神经突充满了异常的膜状物质,可能是让tau蛋白转变成这种不规则构象的良好基质。”

哈斯认为,虽然这并不能证明AD的两种标志性蛋白病之间存在联系,但研究结果表明了这一点。“也许依赖于trem2的小胶质细胞功能是连接淀粉样蛋白和tau蛋白病理的缺失环节,”他说。

还在梯形,大卫·汉森旧金山南部的基因泰克公司提供的数据与霍尔茨曼的数据吻合。汉森报告说,与PS2APP表达TREM2的小鼠,缺乏TREM2的PS2APP小鼠有绒毛状斑块和较高比例的aβ42到aβ40。Hansen还报告了在TREM2基因敲除中LAMP1阳性,即每个斑块中溶酶体堆积、营养不良的神经轴突增加,甚至发现这些受损过程远离斑块。Hansen的研究小组进一步检查了树突棘水平上的结构组织损伤,报告称TREM2缺乏加剧了斑块附近的脊椎缺失。

所有这些对tau病理学意味着什么?汉森在一项研究中对此进行了研究TauPS2APP模型它们是表达tau蛋白P301L突变形式的PS2APP小鼠。到9个月大时,TauPS2APP小鼠与表达TREM2的小鼠相比,出现了更多的tau病理变化。

总的来说,Hansen得出了与Holtzman相似的结论:“通过TREM2,小胶质细胞减轻了Aβ病理加速tau病理的程度,”他告诉观众。雷恩还指出,两组研究结果共同表明,如果没有TREM2,斑块会呈现更多的a β42负载形式,从而损害神经元,并为tau蛋白的生成创造一个宽松的环境。

金绿色尔湾加利福尼亚大学报道,小胶质细胞不仅是致密的斑块,而且需要首先构建它们。在Keystone,Green描述了他用CSF-1R抑制剂PLX-5622治疗6周大的5xFAD小鼠时发生的情况。Green开发的这种治疗方法在几天内将小鼠的小胶质细胞消耗到正常数量的2%。令格林惊讶的是,只要小鼠的食物中含有PLX-5622以阻止小胶质细胞,小鼠就几乎没有出现任何斑块。在4个月大时,已经生长的少数斑块被剩下的少数小胶质细胞包围。

格林给小鼠喂食PLX-5622长达6个月,最终清除了小鼠所有的小胶质细胞。在疗程结束后,一些斑块仍然停留在小胶质细胞最初在较短时间内存留的区域,这表明这些细胞在斑块的形成中起了作用。由于小胶质细胞不再致密化,这些残留的斑块已演变成弥漫性、蓬松的沉积物,被营养不良的神经突包围,与Holtzman观察到的类似。Green还报告说,当PLX-5622在斑块形成后启动时,它并不影响斑块的总体数量。

Holtzman指出,在Green的实验中,小胶质细胞的缺失阻止了斑块的形成,而在他和Hansen的研究中,TREM2的缺失仅仅改变了斑块的结构,而没有强烈地改变斑块的整体负担。他说,这意味着除了TREM2之外的小胶质细胞因子有助于斑块的形成。

Green进一步报道,在使用抑制剂6个月后,5xFAD小鼠的脑血管壁上有大量Aβ聚集,类似于脑淀粉样血管病(CAA)。Green推测,如果小胶质细胞没有将Aβ聚集在实质中,Aβ就会转而分流到脉管系统中。当科学家们停止抑制剂治疗并等待一个月后,小胶质细胞重新出现,斑块形成,但CAA仍然存在。

格林没有发现这种药物长期治疗对认知的副作用,尽管一些研究人员怀疑CAA是否会导致认知缺陷。

格林强调,他并不主张将消灭小胶质细胞作为人类的一种治疗方法。毕竟,这些细胞具有一些有益的功能,比如压缩斑块和限制其神经毒性。然而,他指出,在某些情况下,暂时清除大脑中顽固反应的小胶质细胞理论上可以让新的、损伤较小的细胞重新填充大脑。

例如,最近的一项研究报告称,使用PLX-5622去除反应性小胶质细胞,可以防止甲氨蝶呤在小鼠中引发的“化学雾”。在这种情况下,被化疗药物激怒的小胶质细胞阻碍了少突胶质细胞的发育,从而导致髓鞘形成缺陷(2019年5月新闻).在最近的另一份报告中,反应性小胶质细胞的坏死死亡促进了多发性硬化模型的再髓鞘形成(2019年6月新闻).

PLX-5622消失后,小胶质细胞反弹的速度有多快?新细胞从何而来?莫妮克门德斯纽约罗切斯特大学(University of Rochester)安娜·马杰维斯卡(Anna Majewska)实验室的一名研究生在Keystone上回答了这个问题。通过颅窗观察小胶质细胞缺失前后的小鼠大脑,门德斯发现,一旦抑制剂不再存在,少数存活下来的小胶质细胞是新生小胶质细胞的主要供应者。在老鼠停止服用药物的两到四天之间,门德斯发现了带有两个体的小胶质细胞,其中一些最终分裂成两个细胞。只有部分小胶质细胞出现快速分裂。当一些小胶质细胞以极快的速度分裂时——每次分裂会在4到12小时内转变——其他的小胶质细胞仍停留在双核阶段,显然对分裂成两个独立的细胞犹豫不决。

这些数据并没有说明出生在神经退行性环境中的小胶质细胞是否会像它们的祖先一样采取反应性的立场,但格林告诉阿尔茨论坛,这一发现与他的实验室观察到的快速繁殖相一致。根据门德斯的数据,100%消耗小胶质细胞将妨碍它们在治疗结束后恢复。格林告诉阿尔茨论坛,他很快就会分享关于大脑中每一个小胶质细胞衰竭时会发生什么情况的数据。杰西卡Shugart

评论

没有可用的评论

做一个评论

要发表评论,你必须登录登记

参考文献

新闻引用

  1. TREM2:顽固的小胶质细胞支架,后果会很严重
  2. 没有TREM2,小鼠斑块生长快,载脂蛋白e少
  3. 随时间变化:疾病阶段改变TREM2对Tau的影响
  4. 屏障功能:TREM2帮助小胶质细胞致密淀粉样斑块
  5. 小胶质细胞通过抑制髓鞘形成煽动“化学雾”
  6. 死亡小胶质细胞为髓鞘再生铺平道路

研究模型引文

  1. Tau P301S(线路PS19)
  2. APPPS1
  3. PS2APP
  4. TauPS2APP

论文被引用次数

  1. TREM2功能阻碍tau蛋白在神经炎斑块中的播散Nat >. 2019年8月;22(8):1217-1222.Epub 2019年6月24日PubMed

进一步的阅读

没有进一步的阅读