Trem2基因中某些变体超过了一个人的AD的危险程度,似乎通过吸收这种微胶质受体的保护功能。根据在4月2日至5日举行的虚拟AAT-AD / PD / PD会议上提出的调查结果,Tem2的保护能力在淀粉样器踢进高速齿轮时致力于缩进。

  • 5xFAD小鼠在不同年龄表达人体Trem2。
  • wt trem2早期放慢斑块,但不是稍后。
  • R47H-Trem2从未受到保护,在播种阶段期间不会恶化淀粉样蛋白沉积。

Guojun Bu.在佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所,描述了在不同阶段的人体Trem2表达时,描述了淀粉样式症的小鼠模型发生了什么。野生型人体Trem2源于β沉积,但只有斑块在他们的婴儿期间。稍后它没有任何影响。相比之下,R47.突变体从未保护过斑块,甚至加剧了它们的增长。调查结果表明,Trem2的保护作用仅限于Aβ沉积的早期阶段。

Trem2中罕见变体引起的高度的广告风险指向野生型变体的有益作用,但动物模型绘制了一个复杂的,有时对受体对AD发病机构的影响有时矛盾的图像。对于一种,作为淀粉样蛋白病变恶化的MICROGLIA对微胶质增长的表达,但MICROGLIA最终变成无效,甚至有害的促炎细胞(2017年1月新闻;2017年9月新闻;2018年6月会议新闻)。

从微胶质表面切割的可溶性Trem2有助于募集微胶质细胞,但透明的受体水平升高人体脑脊液作为认知症状的人们出现(2019年4月新闻;2016年1月新闻)。

翻转Trem2开关。Tamoxifen在不同阶段的淀粉样蛋白病的5xFAD小鼠中诱导人体Trem2的表达。[由梅奥诊所提供郭俊埠。]

TEMP2在淀粉样症的长期阶段的角色如何变化?为了解决这个问题,Bu开发了诱导的人类Trem2小鼠菌株。用他莫昔芬治疗小鼠的小鼠切换了人野生型Trem2的表达或微胶质细胞中的R47H变体,而内源小鼠Trem2表达保持恒定。然后研究人员将这些Trem2小鼠越过5xFAD小鼠淀粉样蛋白症模型。在十字架中,它们在淀粉样症的三个阶段诱导人体Trem2表达:早期播种和生长(出生达3.5个月),快速生长(2至5个月)或成熟(5至8个月)(见上文)。

从出生表达到3.5个月时,人类野生型Trem2强烈保护斑块形成。表达人类野生型Trem2的小鼠比非诱导的对照约为4个斑块。相比之下,R47H-Trem2的表达对该早期沉积的斑块沉积没有影响。

当人类的Trem2表达年龄为2至5个月时,一切都发生了变化。在这种稍龄较大的年龄,野生型Trem2表达不再缓慢淀粉样膜沉积,而R47H使得最糟糕的事项。表达风险变体的动物比非诱导对照有两到三倍,但斑块在两个菌株中大致相同。

该数据表明,在这种快速斑块生长的阶段,野生型Trem2失去了其保护功能,而R47H变体似乎施加毒性功能。为了支持这种思想,单细胞转录组实验表明,R47H突变体在显微胶囊转录组中调用的R47H突变体比野生型等位基因更显着。在5个月大的小鼠中,R47H-Trem2但不是野生型Trem2上调基因,参与了微胶质细胞的功能障碍细胞应激和能量代谢途径。

当在β淀粉样蛋白病的成熟阶段表达时,在这些小鼠中的5至8个月,野生型或突变体Trem2都不会影响Aβ沉积。

调查结果表明,当斑块刚刚开始发展时,调查结果表明正常的Trem2 Thwarts淀粉样式病。一旦斑块生长起飞,Trem2的保护功能淡化,R47h的有害影响变得明显。通过成熟阶段,既不是人蛋白的版本都没有在淀粉样蛋白上摇摆。

布尔说,该研究结果可能对旨在改变Trem2信号传播的治疗策略的时间来产生影响。这些策略最有可能在疾病早期工作.-杰西卡·瓦特

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  1. trem2 r47h.

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