等离子磷酸盐181和p-tau 217可以将患有阿尔茨海默氏病的人们从控制中的疾病区分开,但并非所有的时间。为了提高诊断准确性,研究人员正在创建与其他流体生物标志物和诊断数据相结合的算法。在5月24日的自然医学中,由俄斯卡尔·汉森和塞巴斯蒂安Palmqvist领导的研究人员在瑞典隆德大学均报告了这样一种算法预测广告。他们报告称,在具有主观记忆投诉,血浆p-tau,Apoe基因型,执行功能和记忆分数的人们中,在两到六年内将其分成了90%的准确性。在同一个队列中,临床医生准确约72%。Alzforum在今年的阿尔茨海默氏症和帕金森疾病的国际会议上报道了算法(4月2021年会议新闻)。

  • 算法预测内存投诉或MCI的人的广告。
  • 它包括血浆p-tau181或217,Apoe基因型,认知测试。
  • 在两到六年内,痴呆症发病是0.90甚至更大。

要构建和比较预测算法,首次作者Palmqvist和同事分析了来自340名参与者的数据生物污染队列,其中164人的主观认知下降和176人的认知障碍。研究人员认为许多变量,包括人口统计学,APOE4基因型,皮质厚度,认知措施和血浆和脑脊液标记的水平。首先,他们优先考虑算法,发现合适与复杂性之间的最佳折衷;然后,它们顺序地省略了用于搜索保留相同性能功率的更简单的变量。

算法设计。临床医生在预测阿尔茨海默病痴呆(黑匣子)方面最不准确。等离子体p-tau217本身确实稍微好转,同时结合了额外的措施提高了准确性。最好的模型有一个0.92的AUC,但最具典范的一个也与较少的变量相同。[Hampqvist等人的礼貌,自然医学,2021.]

哪些变量的组合是最好的?血浆p-tau217单独预测痴呆在曲线中的0.78,0.83和0.85分别为0.78,0.83和0.85分别的AUC,反映了措施的特异性和灵敏度,值为1.0完美,很少实现。一种掺入Apoe基因型,执行功能和记忆分数的模型更好,在4年内预测AUC的AUC为0.90。甚至更好地添加了MRI测量的血浆NFL和皮质厚度;这六个变量组合将AUC达到0.92(见下图和下图)。

改善预测。等离子体p-tau217(粉红色线)预测阿尔茨海默病有40多年的疾病,0.81。顺序添加认知(蓝色)和ApoE基因型(绿色)提高了精度,但最佳拟合(AUC 0.92)来自包括等离子体NFL和皮质厚度(红色)。[Hampqvist等人的礼貌,自然医学,2021.]

其他模型在较短或更长的时间框架上做得更好。同样的六个因素加性别,多年的教育和口头能力给出了最好的两年预测,占AUC的0.91。六个加等血浆Aβ42/Aβ40最佳预测广告超过六年,占AUC的0.94。

这与临床诊断有何比较?在285名生物液参与者的子集中,内存诊所临床医生在4年内预测AUC,AUC为0.72。

接下来,作者使用来自的数据测试其算法adni.。在这队队列的543名志愿者中,106人与MCI一起注册了主观认知下降和437。Palmqvist和同事在这里测试了类似的算法,尽管它们不得不排除等离子体Aβ42/Aβ40,因为它不适用于所有参与者,并且它们不得不为P-Tau217交换等离子体p-tau181,因为后者不可用。

同样,具有P-TAU181,APOE4,执行功能和内存的四变量模型与BioPinder一起发布了相同的电源。它通过AUC的4年期间预测了AUS的广告,AUC为0.90,具有各种算法使用不同的等离子体P-TAU同种型。

为了进行直接比较,基于截止,研究人员将连续的P-TAU值转换为二元的P-TAU值,即积极或负面。它们分别在215和547Aβ-Digal,Cognipitive的BioPinder和Adni中的血浆P-Tau水平设置截止值。他们的理由是,由于已经发现后者只在Aβ-阳性人中崛起,任何人Aβ-Digal应该具有正常水平的P-Tau水平(2019年8月新闻)。作者将p-tau阳性的截止物在Aβ阴性组的平均值上方的两个标准偏差下。这对于血浆P-Tau217的血浆p-tau217和p-tau181的38.2pg / ml表示为0.387pg / ml。

尽管二进制值是根据连续变量的定义更少的信息,但在这种情况下,截止值略微降低了四因素算法的准确性,在生物液中丢弃了四年的AUC和0.04的ADNI。从本质上讲,等离子体p-tau181和p-tau217几乎相同的结果。“这意味着归一化的,测量任何P-TAU表位的功能良好的测定可以在该算法中使用,使其普遍适用,”Hansson说。科学家建立了一个修改的在线工具算法

如何在诊所使用这件事?这是现场的热门话题。Co-Auther Kaj Blennow,瑞典哥德堡大学认为,这算法最适合衡量广告风险。“目前,我还没准备好打电话给这些算法诊断工具,但他们为未来广告提供了非常好的风险分数,”他告诉阿尔佐姆。

Hansson认为他们的算法很快就可以在内存诊所实现,但需要更多的工作以在初级保健中使用。“虽然生物机和Adni队列注册了代表性,但异常内存诊所群体,我们需要在多个初级保健队列中验证我们的算法,”Hansson告诉阿尔佐姆。palmqvist同意,补充说:“我们还需要了解算法如何在更方便的人口中工作。”

为此,去年春天的Palmqvist,Hansson和同事开始在15名瑞典初级保健诊所招募老年人。到目前为止,他们已经包括600人的目标中的140名目标。

在此类算法中发现在常规诊断中使用之前,需要标准化各种P-TAU同种型的测定,正如该领域目前正在进行血浆Aβ测定。

与此同时,P-Tau等离子体测试已经在一些领先的诊所推出,以帮助诊断。“在我们的实验室中,我们去年添加了血浆NFL作为临床诊断,我们计划在今年加入P-Tau,181或231,”Blennow.-Chelsea Weidman Burke说

注释

  1. 本文突出了算法作为下一步,以便将基于血液的生物标志物到临床和最大化阿尔茨海默病的预测的一部分。将信息从包括认知和等离子体p-tau的多种措施(包括),提供更好的准确性,以便比单独预测对阿尔茨海默病的疾病痴呆症的进展。

    随着作者提到的,在更大的样本尺寸中需要额外的验证,特别是从使用相同精确度量的研究中,因为当前分析中的变量在研究之间略有不同。在初级保健中,在更多样化的样本中,以及较老的人口,将在初级保健中观察到的基于社区的人群进行验证,这是重要的。Adni和Biopinder两者志愿者的平均年龄为72-73岁。

    与内存诊所相比,还需要额外的工作来确定初级保健使用的可行性。初级保健医师可能不会有时间对诸如MMSE,MOCA或AD8的一般筛选措施来进行认知测试。因此,未来的工作应将这些筛选措施纳入算法,然后将准确性与更广泛的认知测试进行比较。可以根据群体开发不同的算法,例如,一个用于仅通过认知屏幕筛选初级保健目的,另一个用于更加密集的测试的专业内存诊所。

  2. 这是一项令人印象深刻的研究,建立了血浆P-TAU在广告中的有用性。我们从不同的研究中了解到等离子P-Tau为广告提供高诊断价值。Palmqvist等人。现在表明,血浆p-tau可以对预测患者的进展进行预测,并且它强调了与其他临床措施相结合的等离子体p-tau,而不是单独使用措施。这些额外措施通常在临床评估期间获得,但信息不用于预测疾病课程。

    本文对临床实践很重要,因为历史上看,预测广告中的个人进展已经具有挑战性。这是由Palmqvist等人确认的。在那种血浆p-tau中,单独表现优于临床预测。重要的是要知道如何将血浆p-tau和其他措施与临床实践中的CSF结合在一起,以及模型如何预测由CSF或PET确认的前驱患者的进展。此外,重要的是要看出该模型还在较少的选定人员中工作,他们经常具有可能影响疾病进展的合并症。

  3. 使用基于血液的措施和容易获得的个性级别因素(例如,年龄和Apoe基因型)预测进程预测对AD痴呆症的进展的算法可能在研究,临床试验和临床中非常有用。添加认知测试评分也可能是可行的,尽管规范范围可能在不同的组中变化。添加复杂的成像措施(例如,MRI的广告签名皮质厚度)无得无于很少有用,因为这种度量很少在高度专业化的研究中心之外可用。幸运的是,Palmqvist等人。发现具有等离子体p-tau217或p-tau181的模型以及相对容易获得的措施(年龄,年龄,多年的教育,Apoeε4等位基因,以及一些认知任务的性能)是对广告痴呆的进展的高度预测性。他们的模型成立于瑞典生物机研究,并在Adni测试。尽管这些群组之间存在显着差异,但该算法表现良好。

    虽然单独的等离子体P-Tau181单独比CSF P-Tau181单独准确,但是Palmqvist等人是显着的。与CSF生物标志物相比,没有看到使用血浆生物标志物的模型之间的主要区别。这表明通过使用算法,血浆生物标志物可以实现对CSF生物标志物的可比准确度。

    似乎有可能表演基于血液的生物标志物测试还将提供一种考虑个人级别变量的解释;这将提高测试的准确性和有用性。例如,C2N的相位性正常试验包括血浆Aβ42/Aβ40,Apoe蛋白质和年龄的因子的“淀粉样概率分数”。值得注意的是,所有目前的临床广告测试都被认为是脑淀粉样症状,而不是对症广告。包括介导脑淀粉样症状病和症状广告之间关联的变量的算法最终可以测试脑淀粉样症状的测试,以成为对症状广告的测试。

  4. 本文有助于越来越多的证据,即血基的生物标志物可用于检测和预测广告。

    重点是在四年内创造出一种仅包括血浆p-tau217和认知评估的预测AD痴呆症的算法。重要的是,这些检测是无创的,便宜的,并且在大多数临床护理中心很容易得到。目前,这种预测算法的使用和推广受到缺乏标准化数据采集方法和不能反映一般人群的队列测试的限制。然而,在本文中,该算法是在两个独立的队列中建立和验证的,从而减少了这种偏差,增加了其再现性。

    虽然我们不应该完全依赖这些工具,但这是非常令人鼓舞的,因为它为临床医生提供了便宜且易于访问的选择,以帮助评估患者风险并优化诊断,这两者将导致早期和适应的临床护理。

  5. 血浆P-Tau的潜力在过去两年中,在许多高调的出版物中,在痴呆症案件的后续工作已经充分记录。然而,它没有明确地显示P-Tau可以在多大程度上与其他标准措施相结合,以便在临床常规中用于改善认知下降的个体化预后。

    现在,使用生物机和adni队员的Palmqvist和同事已经证明了P-Tau,记忆和执行功能的优越组合,舆传进展到广告痴呆症的状态。本研究对于通过表示p-tau措施改善疑似广告的临床后处理,将AD血液测试更接近现实至关重要。

    这项研究还有其他重要的教训。单独的血浆p-tau不是完美的生物标志物,用于疾病的前阶段,比从非广告痴呆症分离广告痴呆(Janelidze等人,2020年;Karikari等,2020年;Palmqvist等人。,2020年;LANTERO-RODRIGUEZ等,2020;阿什顿等人。,2021)。在这里,表明临床表域,遗传风险和生物学标记之间的相互作用是在这个阶段的对预后的最佳预测,并且等离子体p-tau在这种模型中起着核心作用。其次,本文在某种程度上致力于努力推导分析平台和p-tau表位选择的真正重要性,这是目前在该领域未经答复的重要问题。虽然单独的P-Tau217(Meso-Scale Discovery)仅仅比P-TAU181(SIMOA)更好(AUC 0.83对0.79),但在这种组合模型中,其中值是标准化或二值化的,包括p-tau181或p-tau217相同。值得注意的是,用CSF措施替换等离子体措施没有显着改善预测模型。隆德大学,Eli Lily和Gothenburg University应该赞扬他们在这项精选研究中的合作努力。

    参考:

    血浆p-tau181在阿尔茨海默病中:与其他生物标志物,鉴别诊断,神经病理学和纵向进展到阿尔茨海默氏症的关系Nat Med.。2020 Mar; 26(3):379-386。EPUB 2020 3月2日PubMed.

    血液磷酸化TAU 181作为阿尔茨海默病的生物标志物:使用来自四个未来队列的数据进行诊断性能和预测建模研究柳树神经罗尔。2020年5月; 19(5):422-433。PubMed.

    用于阿尔茨海默病的血浆磷酸磷酸盐菌的辨别准确性与其他神经变性障碍的差异贾马。2020 8月25日; 324(8):772-781。PubMed.

    血浆P-Tau181在验尸后至少8年准确预测阿尔茨海默病病理,提高了认知下降的临床表征Acta Neuropathol.。2020 SEP; 140(3):267-278。EPUB 2020 7月27日PubMed.

    血浆p-tau231:一种新的初生阿尔茨海默病病理学的生物标志物Acta Neuropathol.。2021年5月; 141(5):709-724。EPUB 2021 2月14日PubMed.

  6. 近年来已经到达现场的广告病理学的血浆生物标志物真的是令人印象深刻的,而P-Tau217则是最好的。升高的P-Tau217或低Aβ42/ 40比率(按质量规格)将个体放在广告谱上。诸如海马体积,FDG宠物或认知评估的生物标志物可以提供有关分期的额外信息。这些措施中的两种或更多种可用于选择个人进行试验,或表明认知/功能下降的风险。当疾病修改治疗到达时(也许很快),这些标志物在选择治疗的个体方面将是有用的。特定算法或模型可能不是必要的,尽管它们可以缓解对临床医生的解释。

    这些新的等离子体测定已经为试验提供了强大的工具,因为他们达到临床实践,他们将大大协助诊断和规划。

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参考

新闻引用

  1. 现在到现在,磷酸盐?
  2. 转移CSF,血液中的P-Tau也告诉我们大脑中有斑块

外部引用

  1. 生物污染
  2. adni.
  3. 算法

进一步阅读

主要论文

  1. 预测未来阿尔茨海默氏病痴呆,采用等离子磷酸盐与其他可接近措施相结合Nat Med.。2021年5月24日;PubMed.