小胶质细胞是淀粉样斑块形成的主谋吗?在8月21日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上,由加州大学欧文分校(University of California, Irvine)的金·格林(Kim Green)领导的研究人员提出,这些细胞孕育淀粉样蛋白沉积。在淀粉样变的小鼠模型中,在年轻时消除小胶质细胞几乎可以防止实质斑块。相反,a β最终进入血管,诱导大脑淀粉样血管病(CAA)。然而,在大脑中形成的少数斑块对周围的神经突造成了严重破坏,这可能是因为它们没有被小胶质细胞包裹。“在阿尔茨海默病的早期阶段,小胶质细胞有一个复杂的参与,既保护又伤害大脑,”格林说。他在最近的Keystone研讨会上展示了其中一些数据(2019年7月会议新闻).

  • 另一项研究报告说,消除小胶质细胞可以消除斑块的形成。
  • 过量的Aβ会在血管中积累。
  • 恢复的小胶质细胞的种子新的斑块,而血管淀粉样蛋白遗体。

其他研究人员说,这些发现阐明了小胶质细胞在淀粉样变中的作用。德国慕尼黑神经退行性疾病中心的克里斯蒂安·哈斯(Christian Haass)在给阿尔茨论坛(Alzforum)的信中写道:“作者提供了明确的数据,表明淀粉样斑块的沉积需要小胶质细胞的存在。”德国Tübingen大学的Mathias Jucker在10年前做了一项类似的研究,发现对斑块有相反的影响,他的研究重点是血管成分。“对我来说,最吸引人的一点是CAA的增加……很可能,血管淀粉样蛋白对大脑的损害可能比实质斑块更大,这将使实质沉积物的小胶质细胞种子具有保护作用,”他写道(完整评论如下)。

这项研究是由药物选择性地杀死小胶质细胞发展成为可能。五年前,格林和他的同事,在与Plexxikon公司公司的科学家合作,开发出集落刺激因子-1受体(CSF1R),必不可少的小胶质细胞存活因子的抑制剂。抑制剂,PLX3397,几乎完全消灭了这些细胞在野生型小鼠的大脑。撤回药物后,小胶质细胞补充自己(2014年4月的新闻).

大脑或血液?在缺乏小胶质细胞的5xFAD小鼠的皮质中,淀粉样蛋白(绿色)只在血管中积聚,而不在灰质中积聚(左,低杂志;高杂志)。[施潘根贝格等人的礼貌,自然通信。]

Green和他的同事使用PLX3397来消除10个月大的小胶质细胞5 xfad老鼠。他们的斑块负担并没有让步,但更多的神经元和突触存活和认知提高(Spangenberg等人,2016).同时,查尔斯Glabe和他的同事在加州大学欧文分校喂PLX3397年轻,预5XFAD牌匾小鼠。这消除了80%的小胶质细胞和防止90%的噬菌斑,同时保持在恐惧调节测试正常性能(2018年3月的新闻).

而PLX3397不仅抑制CSF1R,而且抑制两种同源免疫细胞受体。因此,格林的团队与Plexxikon合作,重新设计了它,使其更具体,更深入大脑。新版本的PLX5622对CSF1R的选择性是对同源受体的20倍,其中20%进入大脑。事实上,它几乎消除了野生型小鼠的所有小胶质细胞,但奇怪的是,这些小鼠在小胶质细胞消失6个月后仍然保持正常的学习和记忆。

利用这种新的药理学工具,Green和他的同事研究了小胶质细胞耗竭对年轻的5xFAD小鼠的影响。第一作者Elizabeth Spangenberg给6周大的动物喂食PLX5622,直到它们4或7个月大,然后分析它们的大脑。在4个月大的小鼠中,小胶质细胞从皮质中消失,但在丘脑、脾后皮质和下托中仍有少量。出乎意料的是,淀粉样斑块与这种分布相吻合,在皮质区几乎没有,但在其他区域的小胶质细胞附近有一些。“因为人们认为小胶质细胞会吞噬淀粉样蛋白,所以我们假设当我们去除小胶质细胞时,会形成更多的斑块。但我们看到的恰恰相反。”

7个月大时,小胶质细胞仅依附于下托。尽管如此,一些斑块仍然存留在丘脑和脾后皮质。与未处理的5xFAD小鼠中的斑块相比,这些斑块更弥散且形状更不规则,且含有少量ApoE,这与之前的报道一致,即小胶质细胞是斑块中这种蛋白的主要来源(2019年1月的新闻).营养不良的轴突的通常围绕淀粉样蛋白斑的卤素是PLX5622小鼠比对照大50%。此配合的想法,小胶质细胞形成围绕保护周围组织斑块的势垒(2016年5月新闻2017年6月).

与此同时,科学家们确定,经过5xFAD处理的小鼠继续产生与以往一样多的淀粉样前体蛋白及其裂解产物。在4个月和7个月大的5xFAD小鼠PLX5622中,过量的Aβ肽沉积在脑血管中。CAA可以导致出血,事实上,研究人员在这些动物的丘脑中发现了微出血,在CAA (Davis等人,2004年).值得注意的是,5xFAD通常不会发生CAA,本研究中未经处理的对照组也不会。“血管病变非常严重,”格林说。“这些结果几乎表明,正常大脑中的小胶质细胞的功能之一是保护我们免受CAA的伤害。”

七月龄的小鼠5XFAD对学习没有可测量的缺陷;然而,他们花更多的时间在一个高架开臂加迷宫,减值迹象为这些夜行性动物正常的焦虑行为。没有小胶质细胞的小鼠5XFAD在开放臂上花费更多的时间。

如果小胶质细胞回归,CAA小鼠会发生什么?Green和同事们在12只4个月大的5xFAD老鼠停止喂食PLX5622,一个月后,他们检查了它们的大脑。你瞧,这些老鼠身上的斑块数量与那些与年龄匹配、从未接触过抑制剂的5xFAD小鼠一样多,尽管它们的斑块平均要小25%。他们的CAA仍然很高,与服用PLX5622的5个月大的5xFAD小鼠相同。波士顿布里格姆妇女医院的Oleg Butovsky评论说:“斑块恢复的事实是一个新发现,而且非常有趣。”布托夫斯基是格林论文的评论家。

这项工作提出的一个大问题是小胶质细胞如何促进斑块的形成。众说纷纭。Green认为,小胶质细胞吸收细胞外Aβ并诱导其在自身内部聚集,从而形成斑块。为了支持这一观点,作者发现Aβ聚集潜伏在5xFAD的小胶质溶酶体3 xtg老鼠。这些小胶质细胞通常位于离斑块很远的地方,这使得这些细胞不太可能只是简单地摄取了斑块物质。格林和他的同事在患有AD病理的死后人类大脑样本中发现了同样的现象。一些早期的研究也报告发现淀粉样原纤维在小胶质细胞内形成,并提示这些细胞在播散斑块中发挥作用(Wisniewski等,1990Frackowiak等人,1992年Stalder等人,1999年).

Glabe认为,淀粉样蛋白是在神经元内部形成的,因为斑块通常被神经元残余(2013年3月会议新闻).Glabe先前建议,小胶质细胞和神经元之间的串扰可能会刺激神经元内斑块的形成。哈斯有利于第三想法,小神经胶质细胞分泌的因素,例如载脂蛋白E或称为ASC斑点的蛋白质复合物,促进细胞外Aβ纤维化(2017年12月的新闻).

其他人对研究结果提出了警告。Jucker注意到,从3个月大开始的4周内消除小胶质细胞APPPS1小鼠,其更积极地沉积的淀粉样蛋白比小鼠5XFAD,没有削弱斑块形成(Grathwohl等人,2009).“在一个积极的模型,小胶质细胞可能在沉积作用的少,” Jucker推测。Butovsky指出,消除来自脑细胞类型改变环境和细胞之间的串扰。因此,这些实验并不能证明斑块形成是小胶质细胞产生直接的影响,他说。

由芝加哥大学Sangram Sisodia领导的研究人员在8月21日的《神经科学杂志》上报道,PLX5622消除了早老性蛋白1中携带致病性M146V突变的小鼠的小胶质细胞。这种抑制剂挽救了神经发生,即使这些9周大的动物没有淀粉样斑块的证据,它也将焦虑降低到野生型的水平,正如动物在明亮的区域花费更多的时间,更少的梳理,并养育更多以探索他们的周围环境。在PS1和5xFAD小鼠中,PLX5622降低了焦虑。

所有研究人员都同意的一件事是,消除小胶质细胞并不是治疗阿尔茨海默病的策略。老鼠是在无菌环境中长大的,因此大脑中没有免疫细胞也能活得很好。对于人类来说,小胶质细胞的缺乏可能会导致脑膜炎等感染。相反,Butovsky说,我们的目标是找出哪种小胶质细胞表型能最好地抵御阿尔茨海默病的病理。在未来的工作中,Green将试图通过研究小胶质细胞如何促进斑块形成,以及这些细胞如何影响tau蛋白的病理来回答这个问题。-Madolyn鲍曼罗杰斯

评论

  1. 小胶质细胞在淀粉样蛋白的生成和去除中的作用似乎非常复杂。作者现在提供了明确的数据,表明小胶质细胞的存在是淀粉样斑块沉积所必需的。我们支持他们的观点,即小胶质细胞可能分泌促进Aβ纤维形成的因子。作者很好地证明了在没有小胶质细胞的情况下,致密核心淀粉样蛋白斑块的ApoE减少了50 - 70%,这与我们最近在TREM2功能丧失小鼠(Parhizkar等人,2019).这可能是由于小胶质细胞ApoE(或小胶质细胞释放的其他播散因子,如ASC斑点)的缺失(Venegas等人,2017年))降低了淀粉样并因此阻止斑块沉积和压实。

    我们的纵向淀粉样蛋白- pet成像实验也揭示了在APPPS1/Trem2发病早期纤维淀粉样蛋白发生增加−−/小鼠3和6个月,在12个月的年龄后期病情恶化,在此期间趋于平稳。这可能是由于突变体的小胶质细胞未能围绕在斑块和增加的ApoE表达(或其他因素驱动淀粉样斑块压实和生长)。然而,人们应该谨慎比较小胶质细胞总数不存在与失功能TREM2突变体,因为后者选择性地靶向与疾病相关的签名的小胶质细胞人口,但留下稳态的小胶质细胞完好无损(Krasemann等人,2017年Keren-Shaul等人,2017年).

    参考:

    TREM2功能的丧失增加淀粉样蛋白的播散,但减少斑块相关载脂蛋白eNat >.2019月; 22(2):191-204。电子出版2019 01月07日PubMed.

    小胶质细胞源性ASC斑点跨种β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病自然.2017年12月20日,552(7685):355 - 361。PubMed.

    TREM2-APOE通路驱动神经退行性疾病中功能失调小胶质细胞的转录表型免疫.2017年9月19日,47 (3):566 - 581. e9。PubMed.

    一个独特的小胶质细胞类型相关联与阿尔茨海默氏病的制约发展细胞.2017年6月15日; 169(7):1276-1290.e17。EPUB 2017年06月08日PubMed.

  2. Green小组的这项研究调查了在5xFAD小鼠模型中消除小胶质细胞后发生了什么。他们提出的假设,即小胶质细胞吸收Aβ并形成原纤维,很有趣但并不新奇。Wisniewski和其他人在许多年前就得出了类似的结论。Wisniewski等,1990Frackowiak等人,1992年;有关更多参考资料,请参阅Stalder等人,1999年).我们之前报道过,在apps1小鼠模型中消除小胶质细胞4周并没有抑制淀粉样斑块的形成,我想知道这一差异是否在于该模型的侵袭性(Grathwohl等人,2009).APPPS1小鼠有严重的a β42驱动病理,并携带PS1突变,在人类中导致最早的AD发病之一。因此,在侵袭性模型中,与侵袭性较低的模型相比,小胶质细胞在沉积中发挥的作用较小。

    对我来说,最吸引人的一点是CAA的增长。小胶质细胞在大脑β-淀粉样变中的作用是无可争议的,但这可能与最近发现的小胶质细胞异质性有关,因为淀粉样纤维的形成也存在机制异质性。敲除淀粉样蛋白沉积的一条途径可能会导致另一条途径变得更加活跃。有趣的是,在plx562治疗和未治疗的动物中,总Aβ的等量表明,小胶质细胞消融将Aβ从实质转移到脉管系统,然后它可能在那里沉积。很有可能,血管淀粉样蛋白对人脑的损害可能比实质斑块更大,在这种情况下,实质沉积物的小胶质细胞种子将起到保护作用。早期降低Aβ可预防血管淀粉样蛋白(斯海勒等人,2019).

    参考:

    阿尔茨海默病和痒病中淀粉样蛋白纤维形成细胞的超微结构我是医学Genet Suppl.1990; 7:287 - 97。PubMed.

    吞噬淀粉样蛋白的小胶质细胞和产生-淀粉样原纤维的小胶质细胞的超微结构ACTA Neuropathol.84(3): 225 - 1992; 33。PubMed.

    与淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞协会APP23转基因小鼠的脑中是中草药.1999年6月,154(6):1673 - 84。PubMed.

    缺乏小胶质细胞的阿尔茨海默病-淀粉样斑块的形成和维持Nat >.2009年11月; 12(11):1361-3。PubMed.

    早期Aβ减少防止脑淀粉样血管病的进展安妮神经罗尔.2019月; 86(4):561-571。电子版2019年08月19PubMed.

  3. Kim Green实验室的最新研究表明,在5xFAD小鼠(AD的一种常见小鼠模型)中,小胶质细胞的长期耗竭大大减少了斑块的形成,从而证实了另一组(Sosna等人,2018年).值得注意的是,这种现象发生在斑块开始形成前小胶质细胞衰竭时(大约3-4个月大)。然而,如果空斑形成后开始耗损,则空斑负荷没有明显变化(Spangenberg等人,2016).总之,这些数据表明,小胶质细胞对斑块沉积至关重要,至少在疾病的早期阶段是如此。

    这些研究可能会引起一场激烈的辩论。人们可以直观地将这些发现解释为在淀粉样蛋白病理过程中小胶质细胞主要是有害的。然而,目前的研究范式认为可溶性Aβ(特别是低聚物)是最具神经毒性的形式,而纤维Aβ被认为是相对良性的。根据这一观点,纤维形成和随后的可溶性Aβ沉积会降低最具毒性的Aβ物种的生物利用度和扩散。除了斑块负担降低外,Green的数据显示,在小胶质细胞耗竭的5xFAD小鼠中,与未耗竭的5xFAD小鼠相比,CAA(脑淀粉样血管病)加重,营养不良神经突增加,APP水平更高。此外,小胶质细胞的消耗并没有改变可溶性Aβ组分的生成,在学习和记忆测试中也没有发现变化。

    综上所述,虽然小胶质细胞可能对淀粉样斑块的形成非常重要,但小胶质细胞缺失是否代表一种有前景的AD治疗策略仍有待确定。总的来说,小胶质细胞在AD中的作用可能比小胶质细胞仅仅是“有益”或“有害”的想法更为复杂。Green实验室的这项工作无疑为Aβ聚集和斑块沉积机制开辟了新的视角。

    参考:

    在阿尔茨海默病小鼠模型中,早期长期给予CSF1R抑制剂PLX3397可消融小胶质细胞,减少神经元内淀粉样蛋白的积累、神经炎性斑块沉积和纤原寡聚物摩尔Neurodegener.2018年3月1;13(1):11。PubMed.

    消除阿尔茨海默氏症小鼠的小胶质细胞可在不调节淀粉样蛋白-β病理的情况下防止神经元丢失.2016年4月,139 (Pt 4): 1265 - 81。2016年2月26日PubMed.

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参考文献

新闻引用

  1. Aβ和Tau之间TREM2,小胶质细胞浸湿危险关系
  2. 小胶质细胞的魔力:药物清除它们,新的集合出现
  3. 消灭小胶质细胞防止神经炎斑
  4. 没有TREM2,小鼠斑块生长快,载脂蛋白e少
  5. 屏障功能:TREM2帮助小胶质细胞致密淀粉样斑块
  6. 热DAM:特异性小胶质细胞吞噬斑块
  7. 就像超新星产生的恒星,神经元爆炸产生的斑块?
  8. 做小胶质细胞传播Aβ斑块?

研究模型的引用

  1. 5xFAD(B6SJL)
  2. 3 xtg
  3. APPPS1

论文被引用次数

  1. 消除阿尔茨海默氏症小鼠的小胶质细胞可在不调节淀粉样蛋白-β病理的情况下防止神经元丢失.2016年4月,139 (Pt 4): 1265 - 81。2016年2月26日PubMed.
  2. 在低水平表达淀粉样β蛋白前体荷兰/爱荷华突变体的转基因小鼠中,淀粉样β蛋白早发和活跃的大脑微血管聚集J临床生物化学.2004年5月7; 279(19):20296-306。2004年电子版2月25日PubMed.
  3. 阿尔茨海默病和痒病中淀粉样蛋白纤维形成细胞的超微结构我是医学Genet Suppl.1990; 7:287 - 97。PubMed.
  4. 吞噬淀粉样蛋白的小胶质细胞和产生-淀粉样原纤维的小胶质细胞的超微结构ACTA Neuropathol.84(3): 225 - 1992; 33。PubMed.
  5. 与淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞协会APP23转基因小鼠的脑中是中草药.1999年6月,154(6):1673 - 84。PubMed.
  6. 缺乏小胶质细胞的阿尔茨海默病-淀粉样斑块的形成和维持Nat >.2009年11月; 12(11):1361-3。PubMed.

延伸阅读

主要论文

  1. 持续小胶质细胞耗竭与CSF1R抑制剂在阿尔茨海默氏症模型也妨碍实质斑块的发展纳特COMMUN.2019年08月21; 10(1):3758。PubMed.
  2. 由阿尔茨海默病相关Ps1变异表达介导的富集依赖性神经发生缺陷和增强的焦虑行为被小胶质细胞耗尽所拯救J >.2019年8月21日,39(34):6766 - 6780。2019年6月19日PubMed.