新的研究突破了脑衍生的微胶质细胞需要Trem2到基本上壁的淀粉样斑块的情况,但他们如何确切地辩论辩论。据据报道,神经元于5月18日,科学家由Jaime Grutzendler在耶鲁大学,新避风港,康涅狄格州,使用的共焦和超分辨率显微镜,表明Trem2阳性小胶质细胞环绕和加入淀粉样蛋白原纤维,在该过程中保护神经元。然而,TREM2本身似乎对Aβ的吞噬作用很少支持。工作的技术性能和显微镜的质量LED研究人员在广告领域致电研究“令人惊叹”。在4月18日的实验医学杂志中,它介绍了另一篇论文的脚跟,这表明环绕斑块的微胶质是脑衍生的,而不是其他人提出的外围髓样细胞。在这篇二篇论文中,由Marco Colonna和David Holtzman的研究人员在华盛顿大学,ST.LOUIS,二手小鼠的血液供应与另一只小鼠共用,表明没有源自循环畜栏斑块的细胞脑。一些研究人员认为这是明确证明,脑殖民地的小胶质细胞是正弦qua非斑块扯皮,但其他人不那么肯定。该WashU和耶鲁大学的研究人员合作,在这两篇论文。

如神经元报告所报道,第一个作者彭元,卡洛恩克罗和同事使用了共焦和超分辨率随机光学重建显微镜,或风暴(见2009年1月新闻)检查在精致细节小胶质细胞和斑块之间的相互作用。他们比较5xFAD.APPPS1-21TREM2或DAP12基因纯合子、杂合子或无效的小鼠。后者与TREM2合作,引发下游信号级联。他们还检查了10名患有R47H TREM2突变的AD患者的大脑,这些突变会增加患此病的风险,9名患有TREM2基因正常的AD患者的大脑。

斑块解剖学。STORM显示,随着TREM2供不应求,斑含有较多的弥漫性Aβ。[礼貌Jaime Grutzendler和神经元。]

在老鼠身上,STORM显微镜显示了一个密集的斑块核心,周围有一个网状区域,都是弥漫性aβ光环(见上图)。在缺乏TREM2或DAP12的动物中,弥漫型占主导地位,这些斑块中的原纤维分支更广泛且更薄(见下图)。这些丝状斑块伴有明显的神经炎性营养不良。Grutzendler认为,小胶质细胞包裹了非常早期的丝状Aβ沉积物和后来更致密的斑块,有效地将肽从周围的神经元中分离出来(Condello等人。,2015年). “这个尚未被完全理解的想法是,通过覆盖或隔离斑块,小胶质细胞改变其结构,使其更加惰性,”他告诉Alzforum。

包裹斑块。在5xFAD小鼠中,微胶质细胞缺乏Trem2 Ignore淀粉样斑块(青色),这变得更加漫射。[礼貌Jaime Grutzendler和神经元。]

研究人员发现来自AD患者的脑组织中的类似结构。虽然R47H载体和非载体都有相似数量的斑块,但载体具有两倍多的丝状丝,并且围绕它们的微胶质过程的一半。轴突营养不良发生在许多弥漫斑块周围,表明它们有毒,但它们在显微镜下显得非常暗淡,使Grutzendler怀疑宠物成像甚至会挑选它们。

什么样的角色TREM2发挥在这种封装?在来自AD患者和从各个小鼠模型的脑组织的共焦成像,圆和孔代洛检测浸润周围的淀粉样纤维斑块和包裹TREM2阳性的方法。这些细胞的卷须是在R47H突变携带者基本上不存在(见下图)。他们也都在TREM2缺席,DAP12敲除小鼠和杂合子,其中有近斑块较少的小胶质细胞为好。研究人员得出结论,TREM2有助于极化过程中的小胶质细胞,使他们能够接触到的接触和信封淀粉样纤维。“这些不同的流程,接触斑块是一个极其重要的贡献,非常优雅的证明的发现,”加里兰德雷斯,谁刚刚从凯斯西储大学,克利夫兰移动,以斯塔克神经科学研究所在医学印第安纳大学医学院说印第安纳波利斯。

接触。

小胶质细胞(绿色)延伸过程(箭头)来封装斑块(品红色)。这个效果欠佳了人们与R47H TREM2突变(右)。

“这项工作要点损失了Trem2功能对大脑有害的功能,”来自德国神经退行性疾病(DZNE),慕尼黑的基督徒哈斯说。

这就是说,哈斯采取了问题与TREM2起着斑的小神经胶质细胞的消化作用不大的结论。袁和他的同事发现,小胶质细胞在TREM2+/-小鼠摄入的Aβ与对照5xFAD小鼠中的小胶质细胞一样多,表明TREM2杂合子的吞噬功能正常。由于导致AD的TREM2变异体是杂合子,Grutzendler得出结论,R47H携带者的吞噬功能也可能基本正常。相比之下,Haass及其同事此前曾报道TREM2突变会损害体外吞噬功能(参见Alzforum网络研讨会在…上Kleinberger等,2014年)。他告诉Alzforum他现在有损害吞噬作用在大脑切片TREM2缺陷的小胶质细胞的证据,并TREM2的丧失损害免疫反应,以及。哈斯指出,R47H突变对测试的所有已知TREM2突变的细胞吞噬功能最弱的效果,暗示更深刻的影响可能在其他突变,比如那些与额颞叶痴呆携带者可以看出。

“这是从[Grutzendler的]的工作,TREM2对斑块的形态戏剧效果,但原因还有待解释清楚,”哈斯说。兰德雷斯同意,强调的是作者对基础吞噬他们的结论,内在淀粉样蛋白的静态图像。“细胞可以清除以秒为单位的,”他说。兰德雷斯注意的是,AD脑是充满了是炎性和低效的在吞噬作用斑块相关的骨髓细胞。

Grutzendler承认Trem2突变可能影响吞噬作用,因为它们发现蛋白质的完全丧失降低了微胶质细胞中的Aβ量。“这与来自HAASS实验室的数据一致,显示缺乏Trem2的培养细胞或仅表达突变形式的突变形式的内容能力减少了Aβ的能力,”他说。他强调,对基因的一种拷贝的损失不足以改变斑块密度,但对斑块结构具有明显的影响。“虽然我们的静态测定可能错过了对吞噬作用的一些影响,但我们的结果表明,在Aβ的情况下,Trem2可能对封装和制作斑块更为重要。”哈斯想知道这一点。他的团体与人们的AD和神经变性的生物标志物相关联Trem2信号传导。“我们发现CSF中没有与Aβ的关系,但我们确实在Trem2加工和Tau和Palpho-tau之间找到了强烈的相关性。这表明细胞死亡刺激了Trem2活动。“

怎么样,这些TREM2小胶质细胞的起源?以前在克利夫兰诊所的兰德雷斯和布鲁斯·兰姆带领研究人员报告说TREM2阳性小胶质细胞表达周围髓系细胞标志物CD45和缺乏脑胶质P2RY12,表明细胞周围斑块从循环来了。其他人告诫有关使用这些标记的权利要求的出处,因为细胞可以将其打开和关闭,因为他们所处的环境做出反应。科隆纳和他的同事的目标是测试大脑使用联体细胞的入侵者,其中许多考虑外围单核细胞向脑的浸润石蕊试验。

为了区分大脑和循环单核细胞,共同第一作者亚明王,泰勒Ulland,和Jason乌尔里希参加了小鼠CD45基因的等位基因变异的优势。它们连接CD45.1野生型小鼠的循环系统到CD45.2-5XFAD表达的动物,然后看着在后者的大脑CD45.1表达。他们在四年八个月大的连体小鼠,并在大脑中测试CD45.1四周后。王几乎没有发现血液和大脑之间的单核细胞的任何交换。在动物5XFAD,周围斑小胶质细胞是主要CD45.2,即内源性脑细胞。同样地,他们发现野生型和APPPS1-21小鼠之间没有交流。

“我认为这是明确证明,外围细胞在斑块间隙中发挥作用,”哈斯说。“这应该结束那种辩论。”Landreth并不是如此,注意到发现是消极的。“超过四周,他们发现流通没有渗透。虽然没有理由质疑结果,但这并不意味着它不会发生,“他说。Landreth认为明确的测试需要纳入谱系的遗传模型,以确定细胞类型.-汤姆面包

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新闻引用

  1. 逐年显微镜的方法进步通过风暴进行生物学

研究模式引文

  1. 5xFAD(B6SJL)
  2. APPPS1

研讨会引文

  1. 突变损害Trem2成熟,加工和小胶质细胞症

纸条引文

  1. 微胶质细胞构成了一种屏障,可防止神经毒素的ProtofibrillAAβ42周围的斑块热点NAT CANCE. 2015年1月29日;6:6176.PubMed.
  2. TREM2突变牵连在神经变性地损害细胞表面运输和吞噬作用科学转化医学。2014年7月2日; 6(243):243RA86。PubMed.

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初级论文

  1. 小鼠和人类的TREM2单倍体缺乏会损害小胶质细胞屏障功能,导致淀粉样蛋白致密性降低和严重的轴突营养不良神经元。2016年5月18日; 90(4):724-39。PubMed.
  2. TREM2介导的淀粉样蛋白斑的早期小胶质细胞响应限制扩散和毒性实验医学杂志。2016年5月2日; 213(5):667-75。EPUB 2016年4月18日PubMed.