就在百健(Biogen)寻求FDA批准aducanumab的一项3期临床试验呈阳性的呼声开始平息之际,一家中国公司的药物获得了监管机构的认可,该药物也通过了一项3期临床试验。11月2日,上海绿谷制药宣布中国的国家医疗产品管理(NMPA)有条件地批准了GV-971,AKA Oligomannate,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。根据该公司的发言人表示,全面批准,预计将于2020年春季推出,铰链提交已完成的动物安全研究。

  • GV-971在中国有条件批准来处理广告。
  • 在单次3期试验中,该药物达到了一个主要终点,但没有达到次要终点。
  • 全球第3阶段试验加入2020年,在美国,欧洲,中国。

一个单一的第3阶段研究显然发现GV-971可以改变肠道微生物群,减缓AD患者的认知能力下降。在9个月的试验中,认知变化的轨迹引起了一些人的惊讶——首先,安慰剂组在认知分数暴跌之前的几周表现异常良好。将于2020年开始的全球第三阶段试验将测试GV-971是否在美国、欧洲和中国达标。

自1997年以来,绿谷公司已经开发出用于治疗多种慢性疾病的碳水化合物药物。该公司宣称GV-971是一种从褐藻中提取的低聚糖混合物,能够恢复肠道微生物群的平衡。该药物的发现者,梅雨耿上海中国科学院的一项研究报告称,寄生在肠道中的细菌群5 xfad和其他鼠标模型的广告不同于野生型动物的植物群不同。这种触发T细胞的渗透到大脑中,在那里它们刺激了微胶质激活并导致破坏神经炎症。据报道,GV-971改变了微生物组,使得它不再触发神经引发炎症。此外,据报道,糖类降低了β负荷,Tau超磷酸化和小鼠中的认知缺陷(Wang et al., 2019)。

自从GV-971获得批准的消息传出以来,一些评论家仔细审查了这一临床前数据。他们注意到耿的实验室之前发表的研究中出现了图像重复的例子,并回忆了过去绿谷的监管问题科学转化医学博客)。

微生物研究员力平赵罗格斯大学,新泽西州,指出在临床前研究中,治疗5 xfad老鼠问- 971似乎提高某些类群,其中包含的增长机会致病菌,可能加重炎症,并抑制其他已知泵inflammation-soothing短链脂肪酸。他在Alzforum的一篇评论中写道:“总的来说,微生物组数据……并不支持GV-971缓解AD的部分机制可能是通过调节肠道微生物群来减少炎症的假设。”相反,《细胞研究》论文中提供的微生物组数据表明,GV-971可能会加剧肠道微生物的失调,从而潜在地增加AD小鼠的炎症。(见下面的完整评论。)

绿谷多年来一直在研究人体中的这种寡糖。2008年,该公司完成了一项针对健康男性的第一阶段研究第2阶段研究in 255 people with mild to moderate AD that began in 2011. Results of that Phase 2 study were presented at the Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CTAD) meeting in 2014. While a 900 mg daily dose of GV-971 had not significantly altered the trajectory of ADAS-Cog12 scores over 24 weeks, i.e., had failed the primary endpoint, it did appear to have slowed decline on Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus), a secondary endpoint (see2014年12月Medscape新闻故事)。目前,没有关于GV-971的临床试验数据在同行评审文献中公布。

据该公司发言人表示,耿爽在2018年的最后一次CTAD会议上提交了从2014年开始的第三期试验的结果,绿谷在随后不久就申请了批准。2018年11月的新闻)。在中国的34个地点进行,该试验注册了818人,临床诊断为轻度至中度广告。大约一半被随机分配到每日450毫克GV-971的两次剂量,其他剂量为安慰剂。在试验期间,参与者不能服用胆碱酯酶抑制剂,许多国家的护理标准。36周的ADAS-COG12性能更改为主要端点。次要终点 - 没有哪些含量的Cibic,日常生活(ADL),神经精神存量(NPI)和FDG-PET的变化。两者在试验中的任何地方都没有使用淀粉样蛋白PET扫描和液体生物标志物。

好奇的曲线。Adas-Cog12在治疗和安慰剂组中同样改善了同样改善,群体差异在四周急剧增加36周。[上海绿色山谷药品提供。]

根据该公司的新闻稿,GV-971是安全的,耐受性良好,具有与安慰剂相当的副作用。与基线评分相比,ADAS-Cog12治疗组和安慰剂组均改善了四周,但GV-971组的改善略高于安慰剂组。在12周和24周时,两组基本上保持了他们的分数。在36周时,随着安慰剂组的评分骤降至略高于基线,差距扩大,而治疗组的评分比基线评分高出2.70分,两组之间的差异为2.54分。

Las Vegas智利诊所的Jeffrey Cummings表示,这略大于针对胆碱酯酶抑制剂的差异,Lou Ruvo Centris in Las Vegas的脑后疗法中心是一个科学谷的科学顾问。群体之间的分离最大 - 具有4.55个Adas-Cog点差异,参与者在基线时最低的MMSE评分,即痴呆最先进的痴呆症。

南加州大学洛杉矶分校的Lon Schneider说,这种轨迹是不寻常的,并指出安慰剂组在六个月的ADAS-Cog测试中可能会恶化约1.5个点。他指出,在24周的二期试验中观察到类似的安慰剂反应。在第三期试验中,在对低甘露酯组进行了24周的密切跟踪后,安慰剂组的数据出现了急剧下降,在第36周时恢复到基线水平。安慰剂组的这个意想不到且无法解释的拐点解释了第36周ADAS-Cog12的重要性。”

Cummings还发现,两种试验中的安慰剂组的表现。一个可能的解释是中国的医疗保健标准相对较低。普通医生访问不是那里的常态,并且本身可能对试验参与者产生了挠性效果。Cummings表示,他确信审判是良好的,具有典型的标准,在美国和欧洲联盟。

Cummings表示,该化合物的机制仍然尚不清楚。据报道,据报道,肠道微生物组可以参与其中,Cummings认为,考虑其他可能性,这将是重要的。根据绿谷科学家的先前体外研究,海藻衍生的寡糖也结合并解除了各种形式的Aβ,对它们的炎症反应(见胡等人。,2004年;和Wang et al., 2007)。

Eric Siemers,Siemers Integration LLC,Zionsville,印第安纳州,强调了另一个更大的研究。Siemers同意,安慰剂集团的轨迹是不寻常的,药物的行动机制仍不清楚。他补充说,前几个时间点的小组分离很小。Siemers询问了这种相当大的寡糖十字架的大脑,以及是否已被证明会影响人们的肠道微生物组。他说,第二次审判中的阳性发现将表明该药物最有可能提供症状缓解。

“尽管有问题的药物可能很快就会在中国市场上上市,而且正在努力启动全球范围的试验,但在科学界和医学界接受这种治疗AD患者的新药之前,我们必须非常谨慎。”来自盖恩斯维尔佛罗里达大学的Malú Tansey和Paramita Chakrabarty在给Alzforum的联合评论中写道。他们强调了确定药物作用机制的重要性,并强调了在不同人群中评估药物的重要性,特别是考虑到不同种族的微生物群存在差异。

该药物将于2019年底在中国上市。绿谷还计划在其他国家寻求营销授权。据该公司介绍,该公司养殖自己的海藻,从中提取出构成GV-971的低聚糖。

在美国,FDA有时批准毒品等待进一步的数据,将生物标志物反应与有意义的临床结果联系起来。在这种情况下,相比之下,中国NMPA批准了GV-971关于审查其他动物安全报告的条件。Cummings表示,目前尚不清楚药物在中国的批准如何受到全球审判潜在失败的影响。

卡明斯说,这项全球试验计划于2020年开始,将包括来自美国、西欧和中国的1000多名参与者。与此同时,中国以外的人能买到这种药吗?卡明斯表示,该公司正在考虑要求美国食品和药物管理局(FDA)创建一个同情使用适应症,理论上可以让AD患者获得药物。他说,如果没有在中国以外扩大使用的合法途径,仿冒很可能会发生。

“中国对阿尔茨海默病的新待遇的批准是令人鼓舞的,”罗德岛普罗维登斯的斯蒂芬斯·大学写道,斯蒂芬斯·斯蒂芬“我们在等待批准的研究的出版物。”Salloway指出,从试验中排除了服用胆碱酯酶抑制剂的人。“在美国和其他地方需要进一步研究,包括胆碱酯酶抑制剂的背景使用,目前的护理标准,”他补充说。

圣路易斯华盛顿大学的大卫·霍尔茨曼对此表示赞同。”也将是重要的解决效果是否观察到人类是通过神经递质调制占症状的好处,或者他们是否将改变微生物,与二次影响大脑最近在老鼠模型与全球之声- 971,”他补充道。Holtzman合著了一篇关于最近发表的临床前研究的社论(SEO等人。,2019年)。

Cummings告诉阿尔佐姆,绿山谷尚未完成试验以评估GV-971和胆碱酯酶抑制剂之间的相互作用,但是计划。因此,即将到来的全局第3阶段试验可能禁止在其参与者中使用胆碱酯酶抑制剂,他承认的一个因素可能会阻碍入学们.-杰西卡·瓦特

评论

  1. 一种治疗阿尔茨海默病的新疗法在中国获得批准,令人鼓舞。我们在等待这项获得批准的研究的发表。从CTAD提供的数据来看,胆碱酯酶抑制剂是不允许的,而且该药物对那些迷你精神状态考试分数为11-15分的人效果最好。ADAS-Cog组相对于安慰剂有改善,但在日常生活活动量表上没有改善,且在临床医生的全球变化印象上有改善趋势。其作用机制是新颖的,但目前尚不清楚其确切作用机制。美国和其他地方需要进一步的研究,包括胆碱酯酶抑制剂的背景使用,目前的护理标准。

  2. 最近,研究人员在一名患有轻度至中度痴呆症的患者身上测试了化合物GV-971,即低甘露酸钠(Sodium olig甘露酸钠)。根据临床标准,该患者被认为是由阿尔茨海默氏症引起的。在36周的时间里,GV-971组的受试者在ADAS-Cog测试中比安慰剂组的受试者表现好2.5分。这与使用多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂的研究结果相似。基于这一数据和其他数据,GV-971在中国被批准用于治疗轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆患者。

    它正在令人兴奋的是,新的治疗被批准用于中国的轻度至中度痴呆症。据我所知,参加中国试验的患者不在胆碱酯酶抑制剂或忆内。在美国,欧洲和其他地方的未来研究中将重要,以比较GV-971对现场当前使用的治疗的影响,或者在这些治疗中进行效果。解决人类中观察到的效果是否是通过神经递质调制核算的症状益处,或者它们是否是由于在大脑模型中与大脑模型中的次要效果改变微生物组,或者是由于最近在鼠标模型中改变微生物组971。

  3. 中国FDA,NMPA为GV-971的条件营销批准也将其价格限制为Denpezil的两倍。如果在中国在中国的价格低价(即,每年30.30美元,每年30.30美元),那么60.60美元是这种植物衍生产品的窃取,无论是有效的,只要它安全。先前第2期研究和该第3阶段试验报告的不良事件通常低于安慰剂,表明寡胺是非常安全的,也许没有副作用。

    然而,即使我们从表面上接受了该公司的结果,它的功效却提供了奇怪而脆弱的结果。255名患者参与了为期24周的2期试验,在CIBIC+上显示了显著性,但在其他任何结果上均无显著性clinicaltrials.gov)。这项为期36周的3期P3试验共788例患者,在36周时,与安慰剂相比,ADAS-cog12点显著优势2.54点,但也没有任何其他结果支持(在CTAD 2018年提交)。两项试验在24周内看起来相当相似,显示ADAS-cog12的药物和安慰剂在四周内均有显著改善,且在24周内两组改善均趋于稳定,ADAS-cog12的临床意义非常小且可疑的药物-安慰剂差异为1.1和0.7。在P3试验中,在对低甘露酸组进行了24周的密切跟踪后,安慰剂组出现了急剧下降,在第36周时恢复到基线水平。安慰剂组的这一意外且无法解释的拐点解释了第36周ADAS-cog12的显著性。

    该研究的一些特征可能对其外部有效性具有轴承。当患有痴呆患者常常没有显现的患者往往显示出明显标记的实践效果,并且在绝大多数轻度到中度广告试验中,缺乏认知下降缺乏认知下降(施耐德和萨诺,2009年)。

    也可能存在内部有效性的问题,一旦我们对统计分析了解得更多,这些问题就会变得明显。它们可能包括相当小的标准误差,表明ADAS-cog结果小于预期的标准偏差和小于其他试验的方差。

    该研究的患者不允许服用胆碱酯酶抑制剂,并且如在美国样品中证明的那样,临床特征与acheis之间的临床特征的差异以及不服用的人可能会影响结果。美国的任何审判可能都必须在acheis中注册患者。会议演示和新闻稿中固有的清晰度和细节缺乏明确和细节我们可以制造的限制推论。

    参考:

    目前的阿尔茨海默病临床试验:方法和安慰剂的结果预防老年痴呆症.2009年9月,5(5):388 - 97。PubMed.

  4. 研究团队报告说,第3阶段试验的初始结果看起来非常有前途。该团队声称该药被极其良好耐受,从字面上没有副作用;它稳定在开始的四周内的ADAS-COG减少。然而,如果没有其他措施,如CSF生物标记物水平,FDG-PET和AβPET信号,细胞因子的血浆水平和一些指示关于如何微生物组被在这些患者中逐步改变的数据,该试验的结果应当被视为有前途的但初步。其他关键信息,例如这些患者是否属于任何其他认知增强剂或正在进行神经认知疗法,不包括在其报告中,并且需要评估阳性结果是否可以直接归因于GV-971。虽然临床前研究暗示了GV-971在AD小鼠模型中具有多方刻录作用,例如改变Aβ代谢,控制神经炎症,并归一化肠道微生物组,但我们尚不知道这些参数在这些患者中发生变化的程度。

    尽管有问题的药物可能很快就会在中国市场上市,而且正在努力启动全球范围的试验,但在科学界和医学界接受这种治疗阿尔茨海默病的新药之前,必须非常谨慎。具体来说,应该共同努力确定作用机制,并在更大的不同种族患者队列中建立有益效果的可重复性,因为种族差异会影响肠道微生物组组成。

    That said, if these results can be replicated in additional, larger cohorts of diverse ethnicities, this drug may hold promise in other neurological disorders where disruption of the gut-brain axis and dysbiosis has been implicated in etiology, including autism spectrum disorders and Parkinson’s disease.

  5. 出于好奇,我读了一篇关于GV-971如何调节转基因(Tg)小鼠肠道菌群的临床前细胞研究论文(Wang et al., 2019)。

    我惊讶地发现,微生物组数据并不支持GV-971可能通过调节肠道微生物来缓解炎症的假设。

    相关数据见图4。

    图。图4A是基于TG和GV-971处理的TG小鼠的Bray-Curtis距离的物种水平(运算分类单位)处的肠道微生物组合物的主要坐标分析。这表明这两组小鼠具有显着不同的肠道微生物。这可能意味着GV-971改变了TG小鼠的肠道微生物。

    图。图4B是在TG和GV-971处理的TG小鼠之间的显着改变的肠细菌的热图。GV-971明显促进的分类群中包含可能加剧炎症的机会病原体的那些。典型的例子是家庭Desulfovibrionaceae..当在人或动物肠道中发现时,这个家庭的成员是内毒素和硫化氢生产商,可以诱导或加剧炎症。这意味着通过GV-971促进了可能促进促炎细胞肠细菌。通过GV-971显着减少的分类群中可以生产出短链脂肪酸,例如RoseburiaSPP。属的成员Roseburia能产生能缓解炎症的丁酸盐。该属植物的丰富度增加与小鼠体重减轻和胰岛素抵抗降低有关。令人惊讶的是,GV-971减少了这种潜在有益的、抗炎的肠道细菌群。

    综上所述,《细胞研究》论文中提供的微生物组数据具有关联性,不支持GV-971缓解AD的部分机制可能是通过调节肠道微生物群来减少炎症的假设。

    相反,细胞研究论文中提供的微生物组数据表明GV-971可能会加剧肠道微生物群的脱泻,因此可能会增加广告小鼠的炎症。

    参考:

    低甘露酸钠治疗重塑肠道菌群和抑制肠道细菌氨基酸形状的神经炎症,以抑制阿尔茨海默病的进展细胞Res.2019年10月,29(10):787 - 803。2019年9月6日PubMed.

  6. 作者应该尽快发布完整的研究。观察到的效果大小相对较小,并且仅略大于ADAS COG的最小临床重要差异。所以,我不认为这是一个突破。如果他们以与Aricept的价格销售此药物,我认为中国患者并不是真正的消息。

  7. 有趣的和令人鼓舞的GV971试验的结果可以解释为一种替代或也许附加机制:保护作用对广告很可能是药物的结果作为对HSV1抗病毒剂,已强烈参与广告的发展(Itzhaki 2018)除HHV-6A和HHV-7,两种病毒最近建议发挥作用(林等人,2002Readhead等,2018年Eimer等人,2018年)。GV971衍生自棕藻类,由多糖 - 线性寡核酸钠分子 - 各种尺寸组成。已显示海洋衍生的多糖具有各种生物活性,包括抗病毒效应(Wang et al., 2012)和抗菌作用,即抑制口腔细菌定植,如Porphyromonas gingivalisSaeki等人。,1996年)。

    海洋多糖的抗病毒活性通常与特定的糖结构、分子量和它们的硫酸化程度有关(就GV971而言,硫酸化程度没有特别说明,因此可能为零)。另一类从褐藻中提取的多糖,如GV971,是硫酸岩藻多糖(也称为岩藻多糖)。这些产品长期以来一直被用作食品补充剂,因为它们对一些疾病有明显的保护作用。它们已被证明对HSV1有抗病毒和杀病毒活性(Harden等人。,2009年)。另一组硫酸化多糖 - 来自红色海藻 - 对HHV6的抗病毒活性(Naesens等人,2006年)。以fucans为例,它们的作用机制归因于抑制病毒最初附着到宿主细胞上。这种抑制作用可能是由fucans与病毒包膜糖蛋白的带正电荷结构域的相互作用介导的,它引导病毒附着在宿主细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖上。

    与AD相关,我们发现硫酸岩藻能有效地降低感染HSV1的培养细胞中产生的Aβ水平,特别是AD样tau(磷酸化)水平。沃兹尼亚克等,2015年)。在比较不同褐藻的硫酸岩藻的活性方面Undaria pinnatifida针对HSV1诱导的Aβ和P-TAU的产生特别有效。此外,当与最常用的抗HSV抗病毒剂一起加入感染细胞时,Acyclovir与有病毒DNA复制的acyclovir一起加入到感染的细胞中时,组合效果比单独的代理在降低p的降低水平中的增量效果更有效-tau和aβ。据推测,硫酸化的FUCAN减少了进入细胞的病毒数量,并且在进入的那些病毒的情况下,Acyclovir在抑制其DNA的复制时,抑制了P-Tau的形成(作为后者,虽然不是Aβ,但取决于HSV1 DNA合成);通过防止形成的任何新病毒的传播,岩藻以及阿昔洛韦的后续作用也会降低Aβ。

    因此,如果GV971被证明具有特定的抗HSV1和HHV6活性,则将有强烈的案例来治疗AD患者valacyclovir,Acyclovir的生物细胞和硫酸化多糖如Gv971,或硫酸化的Fucan衍生自Undaria pinnatifida -哪个对HSV1有更大的作用。希望绿谷能够鼓励对其潜在的重要产品GV971进行此类研究。

    参考:

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参考文献

研究模型的引用

  1. 5xFAD(B6SJL)

新闻引用

  1. 时断时续:CTAD会议的试验结果

论文被引用次数

  1. 低甘露酸钠治疗重塑肠道菌群和抑制肠道细菌氨基酸形状的神经炎症,以抑制阿尔茨海默病的进展细胞Res.2019年10月,29(10):787 - 803。2019年9月6日PubMed.
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外部引用

  1. 宣布
  2. 第3阶段
  3. 梅雨耿
  4. 科学转化医学博客
  5. 第2阶段研究
  6. 2014年12月Medscape新闻故事

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