几十年来,科学家们渴望血液测试可以知道谁在大脑中积累的淀粉样蛋白。一个简单的抽血将有助于填补临床试验更加快速,廉价地比PET扫描或腰椎穿刺。这个梦似乎将成为现实。在1月31日的性质,日本和澳大利亚的研究人员推出一个敏感的和可重复的血分析,可以预测高达90%的准确性淀粉样状态。经测试,它使用Aβ肽的免疫沉淀后用质谱分析,工作以及现有CSF生物标志物在拿起大脑淀粉样蛋白。胜彦柳泽,在日本爱知县国家中心的长寿,与日本岛津公司的科学家和澳大利亚墨尔本大学的科林大师开发和测试使用两种不同的研究组群的基于血清的方法进行接合。

  • 新的等离子Aβ分析与预测90%的准确性大脑淀粉样蛋白。
  • 该方法在独立的临床队列中有效。
  • 验血承诺加快临床试验招募,降低成本。

圣路易斯华盛顿大学的Randall Bateman在去年提交并发表了一份类似的血液测试报告(2017年7月新闻发布会Ovod等人,2017年)。“值得注意的是,这组完全独立开发的一个非常相似的一种试验,结果发现几乎相同的结果,”贝特曼告诉Alzforum。“这的确是个好消息,它告诉我,这种做法是肯定会的工作。”

南加州大学保罗·艾森,同意。“这两个群体的努力已明显产生等离子的测定是指示脑淀粉样变性。这是一个巨大的进步,”艾森说。

阴晴圆缺。通过质谱血浆Aβ肽的定量揭示候选标志物在日本(NCGG)和澳大利亚队列(AIBL)淀粉样变性。[Nakamura等人,自然。]

新的试验需要验证,包括在不同人群中的复制和优化,但贝特曼认为,可以迅速发生。它可能只需要几年的血液生物标志物,以使他们的方式付诸实践,他预测。

验血检测大脑淀粉样蛋白的想法已经几乎只要研究人员已经知道淀粉样蛋白(隆隆声等人,1989年)。尽管多年来许多尝试,还没有人能够克服在成千上万的其他分子的精确炖定量粘肽存在于皮摩尔浓度的技术挑战。事实证明,田中耕一,诺贝尔化学奖得主谁帮助完美质谱蛋白质,一直默默工作的问题。田中和同事在株式会社岛津制作免疫APP衍生自人血浆肽,然后鉴定,并使用基质辅助激光解吸/电离时间飞行质谱定量它们(Kaneko等人,2014)。虽然MALDI-TOF通常不认为是定量技术,田中和他的同事设法制定Aβ肽的精确和可重复的实验,用方差的重复测量不到10%。

他们主要集中在三个Aβ肽和Aβ42,Aβ40和APP669-711。后者包括Aβ40在其N末端的附加三个氨基酸。它在血液中的浓度不会在人与阿尔茨海默氏病的改变,因此它可以作为内部控制的Aβ42波动。在62人的小样本,在APP669-711 /Aβ42比例精确定位谁曾与超过90%的准确率大脑淀粉样蛋白(Kaneko等人,2014)。

对于新的研究中,第一作者彰德中村和同事精制和进一步测试使用的淀粉样蛋白的配体的PET的PiB作为黄金标准的结合测定法。在121日本,50人是淀粉样蛋白阳性的PiB PET的发现队列初始测试,被随访与选自包括在澳大利亚成像,生物标记物252倍的参与者的第二组样本,并且老化的生活方式研究。在AIBL,大约有一半的参与者有大脑淀粉样蛋白由PiB负荷,florbetapir,或flutemetamol扫描检测。每个队列包含的人临床分类为认知正常,具有轻度认知缺损,或具有AD的平衡。

血浆标志。分析表明高灵敏度和特异性,在日本(左)和澳大利亚队列(右)的血浆生物标志物。[礼貌Nakamura等人,Nature的。]

结果是惊人的。在这两个同伙,研究人员发现在淀粉样蛋白呈阳性的人血清中Aβ42一个小而显著减少与他们的淀粉样蛋白阴性的同行相比。接受者操作特征(ROC),近似精度的统计分析,结果表明其本身,Aβ42适度预测PET阳性,与曲线(AUC)的在日本87.2%,而在澳大利亚队列71.8值下的面积。该掺入两种比率Aβ40/ 42,APP669-711 / 42,或复合材料的生物标志物的比例都显示出更好的预测能力,这是在PIB-PET组最高,当使用其他示踪剂略低。的Aβ40/ 42的比例达到在日本人群体90.9%的准确率,澳大利亚PIB-仅组中88.9%,并且在整个澳大利亚队列83.7个百分点。在澳大利亚队列的表现几乎相同如何处理自己的IP-MS实现圣路易斯队在他们的AD群组测定,贝特曼告诉Alzforum。

优化他们的生物标志物,研究者打破传统,翻转的比例,使用Aβ40/ 42作为其读出,而不是较常见的42/40。他们这样做,是因为把Aβ42在分母中产生的数据具有更平滑的分布,试图检测组之间的血浆Aβ小的差异时,这是非常重要的。“这是一个非常小的点,但我认为这可能是导致高性能的关键因素,”大师说。

淀粉样变性的最准确的预测结果是复合材料,其研究者通过平均Aβ40/ 42和APP669-711 /Aβ42的措施来计算。事实上,复合证明等于CSFAβ在预测PET阳性,表示46人从AIBL谁了既CSF和PET分析小队列大约80%的精确度。

一些评论家提出了关于这两个比率以这种方式结合的担忧。“理想情况下,复合材料将来自两个独立的标志,”亨利克·泽特伯格,瑞典哥德堡大学的说。“该APP669-711 /Aβ42比例从Aβ40/ 42比例不独立的。实际上,Aβ1-42变化计算了两次。”

希德奥布莱恩特,北得克萨斯大学健康科学中心大学,沃斯堡,分享了关注。他写信给Alzforum的综合得分也已经扭曲给出的数据Aβ42是,这是最具影响力摆在首位的标记,并且是唯一一个被正态分布。但他觉得方法可能是有价值的。“虽然统计方法是不是我会预期,如果其他人可以复制使用使用这些分析方法这种方法的,有可能的是,作者是在一些非常新颖,非常重要的,”他在一封电子邮件中写道,以Alzforum。

研究者也看到在低大约25%来澳组两组间的Aβ42测量一个系统的差异,价值观。由于所有的测定在日本岛津做,他们认为变化主要源于样品交接过程中,有狼狈CSF生物标志物分析,以及一个问题(2017年4月新闻发布会)。尽管如此,中村能够将数据从两个队列组合以导出用于的0.376复合生物标志物的单一的,优化的截止值。在个人的同伙,这个临界值仍然超过了85%的准确率。在51名日本受试者单独的后续组中,预定切断为90%准确的在指派的淀粉样蛋白的状态。

埃里克Portelius,瑞典哥德堡大学,希望看到的不同方法进行了比较正在为血清淀粉样蛋白测定开发。“作者令人信服地表明,血浆Aβ40/Aβ42比例确实反映CNS衍生的Aβ,由于等离子体的Aβ水平与两个CSFAβ浓度相关和淀粉样PET。然而,正如作者指出,这一发现需要被复制。更重要的是,比较可用的方法研究(质谱为基础和免疫为主,如ELISA)应该按顺序进行,以充分理解这部小说看好血浆生物标志物,”他在一封电子邮件中写道,以Alzforum(2017年12月新闻发布会Fandos等人,2017年)。Portelius有一些早期成功的通过IP /质谱测量血浆Aβ42(Pannee等人,2014)。

凯伊Blennow,也从UGothenburg说,他也希望看到与ELISA和更敏感的单分子阵列(Simoa)的办法比较。

如果血液检查可以确认,他们将通过减少辨认人与预防试验临床前广告所需PET屏幕的数量还清,大师说。“目前,让100人进入临床前研究中,我们不得不屏幕近700与PET扫描。如果我们先用一个血液测试,我们需要扫描仅约150这是在成本和效率的折扣,”他说。血清生物标记物最终可能是有益的老年痴呆症的鉴别诊断,并在临床试验中监测Aβ间隙,虽然双方将采取更多的研究,他说。

AIBL的研究人员将继续合作,与日本岛津,和主人说,他们有许多实验计划看纵向的标记,并询问其是否与认知功能障碍相关。

贝特曼报道他的团队刚刚获得了拨款,以加快他们的测试的开发和验证。“我们正在与一个大型临床研究中前进,看着从现有的研究样本,收集新样本了,”他告诉Alzforum。C2N诊断,圣路易斯公司通过贝特曼和他的同事WashU霍尔茨曼大卫共同创办,是领导努力发展自己的IP / MS检测用于商业用途。

作者说,他们现在正在研究试验的自动版本,以规范的分析和增加吞吐量。他们愿意接受日本以外的其他实验室样品,田中在电子邮件中写道,以Alzforum.帕特麦卡弗里

评论

  1. 这是一个伟大的纸!多年来,这是很难得到的血液和许多不一致的结果发表了可靠的生物标志物淀粉样蛋白的信号。许多研究者,包括我们,相信外围Aβ产生(来自血小板,肝细胞和其他细胞类型)由Aβ在血液测量时脑的β-淀粉样变性差的生物标志物。这也是很难量化Aβ血液由于其低浓度和粘性对其他血液蛋白质。然而,近年来,一些研究表明,血浆浓度Aβ能够可靠地量化,真正做到反映淀粉样蛋白沉积在大脑中,如果方法的敏感性和特异性不够。这些包括Janelizde等人,2016年,谁使用超灵敏单分子阵列(SIMOA)方法量化血浆Aβ和Kaneko等,Panee等人,和Ovod等人,谁使用质谱法(Janelizde等人,2016;Kaneko等人,2014;Pannee等人,2014;Ovod等人,2017年)。现在,这篇漂亮的论文进一步证实了这一点,并显示出更强的关联,很可能是因为方法的进一步改进。

    参考文献:

    血浆β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病和血管疾病科学众议员。2016年5月31日; 6:26801。考研

    识别并使用基质辅助激光解吸在人血浆中的淀粉样蛋白β相关的肽的量化/电离时间飞行质谱PROC日本科学院丝氨酸乙物理学生物科学。2014; 90(3):104-17。考研

    血浆中的β淀粉样蛋白的降解模式 - 在阿尔茨海默氏症的临床试验可能的工具神经科学快报。2014年6月24日,573:7-12。2014年5月4日考研

    β淀粉样蛋白的浓度和人血浆中的特定稳定同位素标记动力学中枢神经系统淀粉样变老年痴呆症德门。2017年8月; 13(8):841-849。EPUB 2017年7月19日考研

  2. 值得祝贺的是,作者为淀粉样变开发了一种高度特异性的血液检测方法,并且表现得很好。这是一篇非常棒的论文,它发现在淀粉样斑的基于质谱的血液测试中,我们得到了几乎相同的结果(Ovod等人,2017年),并与我们的发现比赛在AAIC提出,这些结果是各研究高度重复性。笔者做了一流的工作,并在几个同伙在确认调查结果和他们的工作了广泛的研究令人印象深刻。这两个实验室已独立完成这种精度水平的事实提供了非常高的信心,这将是向前迈进了一可靠的方法。

    参考文献:

    β淀粉样蛋白的浓度和人血浆中的特定稳定同位素标记动力学中枢神经系统淀粉样变老年痴呆症德门。2017年8月; 13(8):841-849。EPUB 2017年7月19日考研

  3. 它具有长久以来一直认为,脑脊液Aβ浓度的措施,更可能反映在中枢神经系统(CNS)Aβ代谢。血浆Aβ以前的研究一直有矛盾,最小组报告在阿尔茨海默症患者和对照组之间的血浆浓度Aβ42没有变化。在2014年出版的,我们在我们开发了一种免疫沉淀法,我们用质谱分析在合并血浆量化几个Aβ肽的论文(Pannee等人,2014)。在小样本集包括九名AD患者和10个对照我们无法检测组之间的差异显著,但有朝AD低浓度Aβ1-42的趋势。

    在本文中村和他的同事,作者已经开发和优化的三个Aβ肽的相对定量的高灵敏度方法:Aβ1-42,Aβ1-40和APP669-711。该方法是基于Aβ肽通过免疫沉淀和分析通过MALDI TOF的选择性富集。对于数据的归一化他们使用稳定同位素标记的Aβ1-38。涂布在两个独立的样本集酮发现数据集包括121名受试者和一个验证组包括252组的受试者,其中111人使用的淀粉样蛋白的正电子发射断层扫描(PET)诊断的方法。作者令人信服地表明,血浆Aβ40/Aβ42比例确实反映了由于等离子体Aβ水平与两个CSFAβ浓度和淀粉样蛋白相关性PET CNS衍生的Aβ。然而,正如作者指出,研究结果需要被复制。更重要的是,在比较可用的方法的研究(质谱系和免疫为主,如ELISA)应该为了充分理解这种新颖的有前途的生物标记物的血浆中进行。

    参考文献:

    血浆中的β淀粉样蛋白的降解模式 - 在阿尔茨海默氏症的临床试验可能的工具神经科学快报。2014年6月24日,573:7-12。2014年5月4日考研

  4. 正如作者仔细说明,并明确,这些研究结果需要被复制,分析方法的需要确认,在其他脑部疾病ROC性能是必要的,而且是必要的AB降脂药物的临床试验验证。

    这就是说,如果我们有大脑淀粉样变性的一种廉价,微创,且可重复的生物标志物,就代表了该领域的重大贡献。这将允许收购的多种措施在试验中,例如,一个磨合期,以及在治疗期间。统计功率增益将是巨大的,将有利于快速行进 - 无/低成本去决定,并让我们能够快速解决更多的试验假设(例如,加药,联合用药)。

  5. 这些结果非常乐观,并使用血液的Aβ作为大脑淀粉样变性生物标志物的筛选提供了进一步的支持。结果添加到(去年公布的最近的一篇文章也使用免疫沉淀和质谱法进行测量Ovod等人,2017年),并显示与淀粉样蛋白PET的血浆A±42/A±40比值具有高一致性,且一致性优于使用免疫分析技术(如SIMOA)获得的一致性(Janelidze等人,2016)。对于未来可能出现的临床应用,它会看到质谱和血液Aβ的定量免疫检测技术的直接方法相比是非常有趣的。

    参考文献:

    β淀粉样蛋白的浓度和人血浆中的特定稳定同位素标记动力学中枢神经系统淀粉样变老年痴呆症德门。2017年8月; 13(8):841-849。EPUB 2017年7月19日考研

    血浆β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病和血管疾病科学众议员。2016年5月31日; 6:26801。考研

  6. 这是非常有趣和有前途的发现工作。作者提供了一个AIBL初始复制研究,这进一步支持了这个非常早期的作品。到还有许多工作要做,但我对这些发现激发和利用这两项研究的是应该做的工作的一个很好的方式。我真的赞赏这一努力的作者。这是最大的此类研究的数据之一;然而,这样遇到了一些研究和实验室复制仍然需要样本量还比较小。

    是从归一化的强度随的Ab42式中使用两次创建的合成比率得分是可能已经扭曲数据一个有趣的方法,因为这是这是最有影响力的在第一位置的标记和所述唯一一个被正常分布。当你看到的柱状图,还有各组巨大的重叠。虽然统计方法是不是我会预期,如果其他人可以复制使用使用这些分析方法这种方法的,有可能的是,作者是在一些非常新颖,非常重要。我会认为别人会寻求访问这些数据很快独立分析集,看看他们是否能与不同的分析复制的结果。

    真正的验证任何工作在这一领域潜在的应用程序在一个初级保健设置这样一个生物标志物在哪里最需要的:也就是说,血液测试告诉初级保健医生如果这个特定的病人应该或不应该被确认PET扫描或LP对淀粉样蛋白测定。基础率和统计数据的结果将与临床队列非常不同,其中50%的样本是淀粉样蛋白阳性;在一个初级护理环境中,大多数患者不会是淀粉样蛋白阳性,所以你寻找的是少数患者,需要通过筛选尽可能多的患者来控制成本(更不用说为患者提供一种轻松的负面发现)。到目前为止,在全球范围内还没有对任何有希望的生物标记物完成这样的研究,但这看起来对这样的环境很有希望。

    总体来说,我非常受这些研究结果感到鼓舞。他们的场均很大,因为工作的这一行是非常重要和必要的。它仍然是早期发现工作,并且需要额外的验证,但我持谨慎乐观态度。

  7. 这是一场精心策划的,令人印象深刻的研究,涉及与血浆的Aβ肽和关联肽参数大脑Aβ淀粉样变性。使用的方法,IP-MS,都比较简单,所以这里将是额外的研究,试图确认这里提出的意见。

    它是利用同位素Aβ1-38作为内部控制的一个聪明的想法,但目前还不清楚我为什么使用了预测的Aβ1-42/Aβ1-38比避免的作者。

    另一个问题是“在哪里所有的Aβ和相关肽从何而来?”如果它们是从血管内皮细胞和血小板衍生的,那么原因和效果的关系和机制变得不清楚。

    参考文献:

    脑内皮细胞产生从淀粉样前体蛋白的淀粉样蛋白770的β{}和优先分泌O-糖基化形式J临床生物化学。2010年12月17; 285(51):40097-103。考研

  8. 该等离子体测定中使用IP-MS方法,与Aβ42,40的血浆水平的标准化,并通过包含Aβ38的新的肽。的测定方法有很好的描述,并且CV是,对于各种等离子体措施是低(约5%)。有通过ELISA测定高灵敏度和特异性,当针对淀粉样PET成像和校准(在受试者小得多的子集)有抗CSF的Aβ42。结果表示在发展CNS淀粉样蛋白沉积的等离子体筛分试验前进了一步,该研究的设计,以发现和复制队列,是值得称赞的。

    血浆Aβ一些最近的研究在这个手稿都没有提到。特别是,Ovod等。用于与内部标准进行量化血浆Aβ42和40相似的IP-MS方法,并且发现,虽然在单中心研究与CNS淀粉样蛋白的标记物相当牢固的关系(Ovod等人,2017年)。另一项研究中测得的可溶的和在AIBL队列等离子体结合Aβ形式,并且发现,出现类似于在本研究中的那些AIBL在队列的敏感性和特异性估计(Fandos等人,2017)。在日本队列极高的灵敏度/特异性和(在图1为AIBL呈现值和重叠)下的灵敏度和特异性之间的差异不很好的解释。作为一般性评论,对许多生物标志物,通过最适合的初始性能,开发发现同伙截止往往比随访研究更高的性能。

    由于淀粉样蛋白PET成像为代价,来提高订货验证测试的效率,使用等离子体标志是由本研究和复制,扩展和比较等方法支持将使我们更接近这个目标。

    参考文献:

    β淀粉样蛋白的浓度和人血浆中的特定稳定同位素标记动力学中枢神经系统淀粉样变老年痴呆症德门。2017年8月; 13(8):841-849。EPUB 2017年7月19日考研

    等离子体β淀粉样蛋白42/40比率作为生物标志物用于β淀粉样蛋白脑沉积在认知正常个体老年痴呆症德门(AMST)。2017; 8:179-187。EPUB 2017年09月12日考研

  9. 这是一个重要的文件,并在该领域的显著进步。剩余关注在疾病的病因和是否这Aβ40和/或42的相关的关键问题反映在病理过程的下游事件。

  10. Nakamura等人的文章。是为那些谁一直在努力开发Aβ血为基础的生物标志物长一段时间真是个好消息。

    在这一特定研究领域的感觉,传统上由争议不堪重负,开始转变时,验证金标准是从临床诊断改为Aβ负担在大脑中(如PET或CSF分析确定)。

    新方法总是受欢迎和中村的论文,连同先前通过Ovod等。并通过Janelidze等。,已经大大有助于阐明廉价的基于血液的生物标志物是可行的,应该是在对广告的斗争推进研究工作的重中之重。在我们自己的研究(Fandos等人,2017年),我们已经表明,验证ELISA试验血浆Aβ(佩雷斯 - 格里哈尔瓦等人,2016),在参考实验室,还可以开发成二级预防的临床试验的有用预筛选工具。

    但是,我们应该知道,这样的复杂疾病的早期准确诊断为AD将最有可能需要体现不同的病理机制驱动疾病进展的生物标志物的组合。

    参考文献:

    等离子体β淀粉样蛋白42/40比率作为生物标志物用于β淀粉样蛋白脑沉积在认知正常个体老年痴呆症德门(AMST)。2017; 8:179-187。EPUB 2017年09月12日考研

    血浆β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病和血管疾病科学众议员。2016年5月31日; 6:26801。考研

    β淀粉样蛋白的浓度和人血浆中的特定稳定同位素标记动力学中枢神经系统淀粉样变老年痴呆症德门。2017年8月; 13(8):841-849。EPUB 2017年7月19日考研

    基于免疫工具验证了Aβ40和Aβ42肽的血浆中的综合量化Ĵ阿尔茨海默派息。2016 9月6日; 54(2):751-62。考研

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参考文献

新闻引文

  1. 最后,验血阿尔茨海默氏症?
  2. 是CSF测定最后黄金时间做好准备?
  3. 自动化测试CSF:检查。血液检查:在Works

论文引用

  1. β淀粉样蛋白的浓度和人血浆中的特定稳定同位素标记动力学中枢神经系统淀粉样变老年痴呆症德门。2017年8月; 13(8):841-849。EPUB 2017年7月19日考研
  2. 淀粉样蛋白A4和唐氏综合症中的前体和阿尔茨海默氏病N Engl J Med。1989年6月1日; 320(22):1446至1452年。考研
  3. 识别并使用基质辅助激光解吸在人血浆中的淀粉样蛋白β相关的肽的量化/电离时间飞行质谱PROC日本科学院丝氨酸乙物理学生物科学。2014; 90(3):104-17。考研
  4. 新颖血浆生物标志物surrogating脑淀粉样蛋白沉积PROC日本科学院丝氨酸乙物理学生物科学。2014; 90(9):353-64。考研
  5. 等离子体β淀粉样蛋白42/40比率作为生物标志物用于β淀粉样蛋白脑沉积在认知正常个体老年痴呆症德门(AMST)。2017; 8:179-187。EPUB 2017年09月12日考研
  6. 血浆中的β淀粉样蛋白的降解模式 - 在阿尔茨海默氏症的临床试验可能的工具神经科学快报。2014年6月24日,573:7-12。2014年5月4日考研

延伸阅读

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主要论文

  1. 高性能血浆β淀粉样蛋白的生物标志物阿尔茨海默氏病性质。2018 2月8日; 554(7691):249-254。电子版2018年01月31考研