流行病学数据表明,非甾体抗炎药(NSAIDs)可以预防痴呆,但多项临床试验未能证实这一点。现在,作者们说,最近的努力和最后的努力都不够。在蒙特利尔麦吉尔大学(McGill University)的约翰·布赖特纳(John Breitner)领导的INTREPAD试验中,60多岁的无症状老年痴呆症高危人群每天服用维生素d甲氧萘丙酸两年。如在线在线发表于4月5日神经内科,该方案并没有影响他们的认知或影像和CSF标记,并且可能甚至在所有这些措施的复合材料中取得了主要结果,这有点差。更重要的是,如预测,药物引起了显着的副作用,包括胃肠和心血管问题。

  • 流行病学曾建议AD的NSAIDs的遏制风险。
  • 新的研究发现萘普生不能减缓高危人群的认知能力下降。
  • 以前的失败,危险的副作用,厄运预防使用NSAID。

结合之前的试验,INTREPAD应该标志着非甾体抗炎药和AD预防道路的结束,作者和几位评论员同意。洛杉矶南加州大学凯克医学院的Lon Schneider说:“这是一项很好的重要的研究,它让我们得出结论,非甾体抗炎药在这种情况下不会有效。”西雅图Kaiser Permanente华盛顿健康研究所的Eric Larson也表达了类似的观点。“这些药物造成的危害在试验中可以检测到,而且没有产生任何益处。学校为了预防非甾体抗炎药而停课。”拉森说。

布赖特纳也这么认为。他说:“我认为不应该有更多的预防或治疗AD的非甾体抗炎药临床试验。”他补充说:“根据流行病学数据,这些药物有望被证明是有益的,但我们在过去10到15年里了解到,当你在试验中测试非甾体抗炎药时,它们并不是有益的,而且总是会让人生病。”

二十年来的一系列流行病学研究表明,使用非甾体抗炎药治疗慢性炎症与降低阿尔茨海默病的发病率有关。这些数据符合炎症加剧AD发病机制的生物学理论,并导致了一系列非甾体抗炎药的预防试验。在最大的ADAPT患者中,有家族病史的AD高危人群每天服用萘普生或塞来昔布,并监测年龄相关认知能力下降或AD发病情况。该试验本应进行5至7年,但因担心心血管安全而提前停止。截短的试验没有显示有效性的证据,但数据表明萘普生有可能阻止在症状前早期接受治疗的人的认知能力下降(布莱特纳等人,2011).

由州第一作者描述Pierre-Francois Meyer和Jennifer Tremblay-Mercier描述的内容专门设计用于在这种最早的阶段,风险,但认知正常的群体中测试Naproxen。为了加入这项研究,人们必须拥有广告的强大家族史,包括父母或多个兄弟姐妹,或两者,疾病。研究人员严格地筛选了参与者,主要是60多岁,令人讨厌的是令人沮丧的“认知脆弱性”或任何衰退或初期痴呆症的迹象。参与者每天服用220毫克萘普生,或安慰剂。

在试验中,研究人员开发了一种新的复合主要终点,用于跟踪无症状志愿者的疾病进展。阿尔茨海默病进展评分(APS)包括RBANS组,用于测量认知能力下降,同时评估嗅觉功能、大脑结构、脑血流,以及一半志愿者的脑脊液总tau和Aβ42。APS的增加表明疾病进展。

在为期两年的治疗期间,复合材料的APS组中的恶化是一个整体,但在治疗组和安慰剂组之间的变化率没有差别。相反,有萘普生,促进发展,作为报告人在早期的研究记忆减退的趋势。各个端点都没有从治疗中受益。

萘普生确实造成更多副作用,更严重的不良事件。胃肠道抱怨,便秘,呼吸短促,高血压和皮肤下出血引起的瘀伤 - 是最常见的。在萘普生组中,严重的血管或心脏事件也更常见。

该试验有其局限性。预计该CSF措施,以加强其权力来检测的改变,但没有。其结果是,审判是动力不足。此外,治疗组和安慰剂组的基线综合得分差异。在随后的社论,琳达·赫希在俄克拉荷马大学健康中心在俄克拉荷马城和理查德·利普顿,医学院,纽约市布朗克斯区的阿尔伯特·爱因斯坦医学院的大学,提出了前景与不同剂量的萘普生,另一个NSAID,或另一项试验不同的高危人群可能会产生不同的结果。布莱特纳和他的同事不同意。他们认为,由于缺乏明显的好处,并展示了伤害,与NSAIDs的进一步试验将提高道德问题。

这并不是第一次AD的流行病学数据没有在随后的临床试验中得到证实。其他例子包括雌激素替代、罗格列酮、他汀类药物等。目前还不清楚为什么试验结果与流行病学数据不一致。在非甾体抗炎药的例子中,也许它们的使用仅仅是一种潜在免疫反应的指标,使人们免于AD。“基于我们到目前为止所做的一切,我认为我们不能排除这种可能性,”布赖特纳说。

格雷戈里·科尔,美国加州大学洛杉矶分校,指出,给药方案可能是关键:使用NSAIDS间歇性,因为很多人在做,对在审判的不断曝光,可以以不同的调节免疫系统(见下面的评论)。

阿姆斯特丹自由大学(Vrije University)的Piet Eikelenboom是研究衰老和阿尔茨海默病炎症过程的先驱。他认为,非甾体抗炎药治疗的最初理由可能不再成立,并指出一项荟萃分析表明,报告的非甾体抗炎药益处可能是由于召回、处方和发表偏倚(德克雷恩等,2005年).此外,Eikelenboom表示,对炎症积极影响对限制性的发病机制的越来越令人越来越好地支持NSAIDs在疾病早期有害的想法(见下文)。也可以看看布洛芬Flurizan。麦卡

注释

  1. 在这项仔细进行的研究中,Meyer及其同事表明,在认知完整的高危人群中,萘普生并不能减少症状前AD的进展。作者得出结论,这些发现使他们对非甾体抗炎药在AD预防中的任何可能作用极度悲观。在一篇随附的社论中,好时和利普顿讨论了这样一个问题:这是结束还是我们应该再试一次。他们选择了最后一个选项,并建议使用不同剂量的萘普生、更具CNS渗透性的NSAID或不同的高危患者群体进行试验,可能会产生不同的研究结果。我不同意这一观点,并且认为,鉴于Meyer等人的负面研究,现在是我们重新考虑非甾体抗炎药可以预防AD这一观点的最初生物学和流行病学论点的时候了。

    这些争论的根源是二三十年前进行的研究。在90年代,一个被广泛接受的观点是,激活的小胶质细胞可以通过旁观者溶解杀死神经元,我们必须通过抗炎药物(如非甾体抗炎药)来抑制小胶质细胞的激活。过去二十年的研究改变了这一观点,小胶质细胞激活的有利和不利影响都被描述为取决于年龄、疾病阶段等因素(韦斯 - 科赖和穆克,2002年Hoozemans等人,2008年).在AD的早期,临床前阶段,轻度胶质细胞活化可以发挥有益的作用。如果是这样的话,那么我们必须考虑到与AD症状前的人使用的消炎药帐户可能造成的负面后果。

    在预防试验中使用非甾体抗炎药的流行病学争论来自于大量基于人群的研究的观察数据,例如引用最多的鹿特丹研究(见t Veld等人,2001年).然而,类似的以人群为基础的研究无法证实使用非甾体抗炎药可以预防认知障碍或偶发性AD。De Craen和他的同事们进行了荟萃分析流行病学证据的非甾体抗炎药和痴呆的风险之间的联系,和他们的结论是,大部分的有利影响的非甾体抗炎药可能导致各种形式的偏见:回忆偏倚,处方的偏见和发表偏倚(德克雷恩等,2005年). 因此,我们需要讨论在预防研究中使用非甾体抗炎药的最初生物学和流行病学论点是否仍然可以被视为非甾体抗炎药预防试验的有效和坚实基础。

    对Meyer的研究并没有表明我们可以在我看来,我们可以在我看来,在我看来,我们可以在预防广告中使用NSAID的使用页面。

    参考资料:

    神经退行性疾病的炎症是一把双刃剑神经元.2002年8月1日; 35(3):419-32。PubMed.

    环氧化酶-1和-2在阿尔茨海默病不同病理阶段的作用咕咕叫制药Des.2008; 14(14):1419至1427年。PubMed.

    非甾体抗炎药与阿尔茨海默病风险n Engl J Med.2001年11月22日; 345(21):1515至1521年。PubMed.

    非甾体抗炎药物使用的荟萃分析和痴呆风险美国传染病学期刊. 2005年1月15日;161(2):114-20.PubMed.

  2. INTREPAD试验作为ADAPT萘普生试验提出的问题的后续试验值得注意,例如,如果患者在任何下降之前提前开始治疗,并且每天400 mg萘普生治疗整整两年,会影响脑脊液中的下降率和/或tau/aβ42,ADAPT的一些结果表明了这一点。答案是否定的,但在认知终点缺乏统计能力以及基线CSF tau和Aβ42的次优随机化方面存在一些局限性,John Breitner和随行社论的作者对此进行了非常合理的讨论。

    针对这一NSAID的临床试验失败,尽管NSAID保护的观测证据,布莱特纳表明,要么你必须开始处理太早在试验中进行测试,或者底层外围炎症性疾病,提示使用NSAID可能变成是实际的保护因素说明长期使用NSAID的关联与风险降低老年痴呆症。而后者当然是可能的,其它的观测数据认为较高的C反应性蛋白或TNFα和外周炎症诱发痴呆的其它标记。

    随着遗传数据强烈暗示改变的免疫功能在广告风险中,仍然有一种非常强烈的争论,可以试图制定一个有效的免疫调节方法。与免疫调节淀粉样蛋白还原方法一样,例如最近失败的生物原生抗体,您可能不得不介绍更早地进行干预。

    慢性非甾体抗炎药试验的一个限制是,在非处方非甾体抗炎药使用组中观察到明显的保护作用,大多数患者的非处方非甾体抗炎药使用是间歇性的,而不是连续的。传统非甾体抗炎药(如萘普生)的环加氧酶靶点最初在第一反应先天免疫细胞中产生促炎PGE2,但随后它们产生有助于炎症解决的产品(Ricciotti和FitzGerald,2011年).因此,仅根据需要进行低剂量或服用NSAID的患者,以控制间歇性症状的可能性不太可能施加用于分解炎症和所涉及的有用的天生免疫功能。分辨率阶段功能包括吞噬细胞清除和神经营养因子生产。

    受试者被迫每天服用足以增加胃肠道副作用风险的非甾体抗炎药,也有失去天然免疫细胞有益功能的风险。例如,我们最近在临床前模型中发现,低剂量而非高剂量的姜黄素可以增加TREM2、TYROBP和CD11c的表达和明显的吞噬细胞淀粉样蛋白清除,同时抑制促炎细胞因子和神经退行性小胶质细胞驱动因子miR-155 (Teter等人。,2019年).相比之下,慢性高剂量姜黄素也抑制炎症,但高剂量不再允许TREM2/TYROBP增加或溶解期固有免疫分化的M2指数。高剂量也未能促进淀粉样蛋白的清除,认为其益处来自于允许性免疫调节,而不是免疫抑制。

    INTREPAD试验中选择的“抗炎”萘普生剂量和方案对中枢神经系统免疫功能的实际作用尚不清楚。不幸的是,像大多数其他“免疫调节试验”一样,无论是抗体还是非甾体抗炎药,到目前为止,INTREPAD试验并没有为我们提供关于先天免疫细胞靶点的参与、分化状态以及对可溶性介质的下游影响的信息。此外,我们现在拥有的TSPO PET探针是先天免疫细胞“激活”的相对精细的指标,不能区分“激活”先天免疫细胞的更具体的功能状态。我们需要更好的反馈,可能来自脑脊液。除了“不要再这样做”以从我们的失败中吸取教训外,这项试验和整个领域需要更多特定的生物标记物来揭示免疫调节干预对特定免疫功能,特别是中枢神经系统先天免疫功能的影响。

    其他一些意见。该INTREPAD试验表明,在两年萘普生未能影响认知能力下降。尽管这似乎违背了流行病学,考虑到大的退伍军人管理局的数据集之一的从结果弗拉德等人,2008年共有49,349例病例和196,850例对照病例。在那篇论文的图2中,你可以看到接触萘普生1到3年对痴呆症的优势比几乎没有影响,而这种保护只在接触萘普生3到4年和5年时才显现出来,布洛芬的作用最为明显。

    这一数据和其他观察数据表明,非甾体抗炎药干预试验可能应该使用布洛芬,持续5年,并基于0.73的优势比提供动力。INTREPAD试验设计预期,在试验中更一致的萘普生暴露可能改善流行病学数据。另一方面,Breitner和Larson也发表了数据,表明持续大量使用非甾体抗炎药并不能起到保护作用(布莱特纳等人,2009年), Sonnen和他的同事甚至报道了大量使用非甾体抗炎药后淀粉样蛋白的增加,这与淀粉样蛋白清除的抑制相一致(Sonnen等人,2010年).

    基于从ADAPT生物标志物的数据,该INTREPAD审判希望看到关于CSF TAU /Aβ42的影响,但没有。虽然这种负面发现与真正的AD诊断标志物脑脊液令人失望的是,从机制层面上,我们真的不知道,重萘普生使用应该已经预计将增加CSFAβ42或减少CSF tau蛋白。

    参考资料:

    前列腺素和炎症动脉硬化血栓血管生物学.2011年5月,31(5):986 - 1000。PubMed.

    姜黄素恢复先天免疫阿尔茨海默病危险基因表达,以改善阿尔茨海默病发病机制一般人说.2019年7月,127:432 - 448。2019年4月2日PubMed.

    NSAID对阿尔茨海默病发展的保护作用神经学.2008年5月6日; 70(19):1672-7。PubMed.

    老年社区队列中既往接触非甾体抗炎药的痴呆和AD风险神经学. 2009年6月2日;72(22):1899-905.PubMed.

    非甾体抗炎药与神经斑块增加有关神经学.2010年9月28日; 75(13):1203-10。PubMed.

  3. 观察结果,NSAID在60岁时施用于患有阿尔茨海默病的高风险中的患者中没有显着缓慢的疾病进展,并未在整个寿命过程中通过减少神经引发的任何潜在益处。我倾向于认为像雪球一样滚下山丘的神经变性疾病。当雪球附近山的底部已经成为一个非常大的质量,具有很大的动力,因此,抵消这种质量的能量必须非常强大。相反,需要更小的努力来减慢雪球时才能形成。通过从其路径中移除积雪可以在这一点上介导这种努力,因此这不能加入新形成的雪球的质量和/或通过略微提高环境温度,使雪球尽可能快地融化。简而言之,我们需要开始思考神经退行性疾病预防,如果我们将在发病时达到任何对年龄的临床有意义的影响。

  4. 流行病学证据的一个不足之处是这种关联不允许确定因果关系。有些人选择服用非甾体抗炎药,有些人则不服用,这是有生理原因的。正如Breitner博士在上面的评论中提到的那样,非甾体抗炎药本身提供保护,它们的使用可能识别出一个亚群,该亚群具有一种生理特征,既增加了对非甾体抗炎药的需求,又能预防阿尔茨海默病。如果是这样的话,就非甾体抗炎药进入大脑的程度而言,它们可能会对人们的认知产生相反的影响,尤其是在随机分配而不是自我选择之后。

  5. 这显然是一项重要的研究。然而,流行病学研究中的预防可能延迟初始病理,而这类研究中的预防可能延迟现有病理引起的症状。因此,这一消极的非甾体抗炎药发现并不一定与早期的流行病学相矛盾。

  6. 我们了解瑞士博士的评论和他(和编辑主义者博士。Hershey的和Lipton)明显渴望考虑所有可能性,以便在防止广告的情况下放弃NSAID。我们提供两项警告,然而:1)我们询问是否有助于猜测今天技术的东西是有用的,无法衡量。我们在人类试验中设计了坦克坦,“看起来远离上游” - 甚至可以通过开发新的端点来揭示比任何单个已知的终点更大的力量更大的改变。作为摩根博士(和之前)的评论,人们不能依赖观察数据来推断因果关系。2)关于最后的研究中,在引用的研究中(布莱特纳等人,2009年)在许多情况下,我们的集团健康合作药房配药记录可以追溯到20多年前,在相当一部分情况下可以追溯到30多年前。该论文报告了既往大量使用非甾体抗炎药的偶发性AD的优势比>1.5(高度显著),包括了可追溯到非甾体抗炎药广泛使用的年代的数据。这些分析需要考虑10年以上的暴露史。此外,在其“结果”一节中描述了该工作的敏感性分析,因此:

    “将重度用户分为远程用户和近期用户,远程用户的全因痴呆(校正风险比)为1.51 (95% CI, 1.03-2.20),近期用户的全因痴呆(校正风险比)为1.85 (95% CI, 1.28-2.66)。可能的AD和所有其他敏感性分析的结果是相似的……”

    这与持久(和,我们建议,现在无可辩驳的)证据表明,NSAID使用的风险大于他们对潜在的利益一起,构成了大部分的这份新报告中所描述的“极度悲观”的原因。

    参考资料:

    老年社区队列中既往接触非甾体抗炎药的痴呆和AD风险神经学. 2009年6月2日;72(22):1899-905.PubMed.

  7. 虽然这项研究证明,缺乏长期使用非选择性NSAID的利益,针对炎症的贡献者淀粉样蛋白的积累的背景认知损失仍然是一个可行的目标。减缓认知能力下降与有害炎症更有选择性抑制AD同时保留修复机制仍然在人群中多报告相一致的能力。新的,高度特异性药物,以防止有毒炎症,促进适当的稳态响应损伤仍有待检验。

    此外,对试验参与者进行更精确的筛查,发现成功治疗方法的潜力将得到提高。随着我们学习的每一个完整的研究,我们的想法不断发展,我们对下一次试验的概念框架也不断完善。

  8. 怎么样,我们只是合上这本书上萘普生?NSAIDs为一大类药物,它几乎似乎是适当的鞭挞一大堆他们的基础上INTREPAD和适应。如果一个人只需按照最强的流行病学信号,然后测试布洛芬(没有其他NSAID),其防止或延迟AD发病(未恶化)的能力仍然可以被理解为合理,在某种程度上,病人和研究人员有胃它。

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参考

治疗方法

  1. 萘普生
  2. 布洛芬
  3. 氟利赞™

论文被引用次数

  1. 阿尔茨海默病抗炎预防试验的延伸结果预防老年痴呆症.2011年7月,7(4):402 - 11。PubMed.
  2. 非甾体抗炎药物使用的荟萃分析和痴呆风险美国传染病学期刊. 2005年1月15日;161(2):114-20.PubMed.

进一步阅读

文件

  1. 罗非昔布或萘普生与安慰剂对阿尔茨海默病进展的影响:一项随机对照试验《美国医学会杂志》. 2003年6月4日;289(21):2819-26.PubMed.
  2. 阿尔茨海默病抗炎预防随机试验(ADAPT)的随访研究结果预防老年痴呆症. 2013年11月;9(6):714-23.Epub 2013年4月3日PubMed.

外部链接

  1. 萘普生

主要论文

  1. 纳克内德:萘普生的随机试验,以减缓假设阿尔茨海默病进展神经学.2019年4月30日,92 (18):e2070-e2080。2019年4月5日PubMed.
  2. 萘普生为假设阿尔茨海默病:这是结束,还是我们再试一次?神经学.2019年4月30日; 92(18):829-830。2019年4月5日PubMed.