Neurexin蛋白存在于突触前,而pentraxins存在于突触后,两者永不会相遇。但如果他们真的这么做了呢?日本、德国和英国的研究人员通过设计一种能结合两者的小蛋白质,创造出了稳定突触的细胞外桥。

  • CPTX连接突触前神经素和突触后AMPA受体。
  • 这引起兴奋性突触海马神经元。
  • 注射入小鼠5XFAD,嵌合体提高学习和记忆。

当将小脑素-1/pentraxin-1嵌合体注射到小鼠阿尔茨海默病模型的海马中时,该嵌合体增加了突触密度,提高了神经可塑性和记忆力。在小鼠的共济失调和脊髓损伤模型中也能恢复功能。这组作者在8月28日的《科学》杂志上写道:“这种方法可能会激发基础神经科学以及神经紊乱治疗的各种创新分子工具的发展。”

这是由亚历山大Dityatev,德国中心神经退化性疾病,马格德堡领导的一个国际合作;拉杜Aricescu,英国牛津大学;和Michisuke汤崎,庆应大学,东京。联合第一作者Kunimichi铃木在东京,乔纳森Elegheert在牛津,Inseon宋在马格德堡和爱知县医科大学,日本,设计,合成和测试分子桥裕之Sasakura。

三项测试。CPTX改善了三种神经退行性变模型的功能。[图片由铃木等人提供,科学2020。]

它们与神经元正五聚蛋白1(NP1)的五聚蛋白结构域结合cerebellin 1的N-末端富含半胱氨酸的区域。Cerebellin 1是对浦肯野细胞的postsynapse与离子型谷氨酸受体亚基GLUD2桥接突触前neurexin 4在小脑颗粒细胞的突触外支架蛋白。其他突触外支架蛋白连接不同前和突触后的蛋白质。核五聚,而另一方面,促进了postsynapse AMPA谷氨酸受体的聚集,但似乎对突触前没有影响。如果什么脚手架和集群性能进行了合并成一个分子?

输入CPTX。铃木和同事保持联系cerebellin-1 NP1的五聚蛋白结构域的富含半胱氨酸的重复区域通过一个小的连接器。链接器,酵母蛋白GCN4的突变体,自然形成六聚体,所以没有CPTX。Cerebellin 1结合neurexins作为六聚体。

突触组织者。CPTX是实验室制造的小脑素-1/五traxin-1杂交体,可诱导和稳定突触。它在三种不同的神经退行性变模型中恢复功能。[由铃木等人提供,科学2020]

首先,作者在体外测试了六聚体CPTX。就像小脑素1一样,它结合了含有被称为剪接序列4的特定基序的神经蛋白。在海马神经元中,它诱导突触前成分的积累,包括突触素和谷氨酸转运体。在海马树突中,它与AMPA受体亚基GluA1-3结合。总的来说,这个突触组织者似乎就像科学家预测的那样。

怎么样在体内?笔者测试了阿尔茨海默氏病,共济失调,脊髓损伤的小鼠模型的分子。注入11-海马至12个月大5 xfad小鼠,其堆积淀粉样蛋白斑在大脑中,它增加和PSD95 AMPA亚基的共定位,并恢复脊柱密度(见下图)。突触加强,通过在海马切片的谢弗抵押品通路的长时程增强提振,因为判断。

更多的刺。将CPTX注射到海马区后,5xFAD小鼠(中)的神经元脊柱缺损得以恢复(右)。[由铃木等人提供,科学2020]

在行为上,老鼠改善。该AD小鼠更容易记住食物治疗的位置,并在与CPTX前三天注射,他们已经收到了一脚惊世骇俗的笼子。

鼠标共济失调由于敲除小脑谷氨酸受体GLUD2的部分恢复颗粒和浦肯野细胞之间的连接,并能更好CPTX注入小脑后运行。最后,CPTX加强了半切断老鼠脊髓神经连接。

超分辨率显微镜显示,嵌合体在突触前VgluT2和突触后GluA4之间起着中介作用,脊髓中大多数兴奋性运动神经元都表达突触前VgluT2和突触后GluA4。

突触组织者在受伤一周后提高了运动能力,根据贝索量表的判断(Basso等人,2006年)。相比之下,促进神经再生的软骨素酶ABC,如果研究人员等待一周,效果就没那么好。CPTX还恢复了小鼠脊髓被挫伤时的运动能力,这种情况在人们遭受的脊椎损伤中更为典型。研究人员在注射后7天内无法在脊髓或大脑中检测到CPTX,尽管至少在接下来的7周内,运动能力继续得到改善。Suzuki和他的同事认为,内源性突触组织者可能会取而代之,进一步稳定连接。

泰辅富田,东京大学指出,突触组织者已经主要研究了存在的突触的背景下。“CPTX的AD和SCI模型的效果表明,它可能使用突触组织者诱导神经退行性疾病的突触恢复为好,”他写信给Alzforum。“这是一个非常优雅的和深刻的论文,介绍了新的治疗理念,神经系统疾病的领域。”汤姆 - 费根

评论

  1. 这是一篇非常优雅和深刻的论文,它向神经疾病领域介绍了一个新的治疗概念。基于先前已知的分子神经生物学和结构信息,作者已经成功地生成了一个人工突触组织者分子,CPTX,它恢复了阿尔茨海默病(AD)和脊髓损伤(SCI)小鼠模型的突触和行为异常。

    由于编码突触组织分子的基因突变已经在神经死亡不明显的精神疾病中被发现,这些分子被主要研究它们与现有突触功能的关系。CPTX在AD和SCI模型中的有效性表明,利用突触组织者诱导神经退行性疾病的突触恢复也是可能的。考虑到在治疗学上的进一步应用,研究这类治疗神经退行性变的可行性将是很重要的。神经退行性变不仅是由细胞外毒素如淀粉样蛋白-淀粉样蛋白,而且是由细胞内聚集物如tau、na -synuclein和TDP-43引起的。

    CPTX的突触诱导效力和稳定性将是至关重要的,因为这种突触组织方法可能不会改变这些蛋白质聚集物的形成/维持,而这些聚集物会在很长一段时间内影响人的神经元活力。然而,SCI模型的结果清楚地表明,CPTX在神经退行性条件下足以诱导突触。这项研究为神经系统疾病的治疗开辟了一条新途径。

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参考

研究模式引文

  1. 5XFAD(C57BL6)

论文被引用次数

  1. 巴索鼠标量表运动检测五个共同小鼠品系在恢复差异脊髓损伤后Ĵ神经创伤。2006年5月,23(5):635 - 59。考研

进一步的阅读

无可用进一步阅读

主要论文

  1. 合成的突触组织蛋白可以恢复谷氨酸神经回路科学。2020 08月28; 369(6507)考研