随着tau PET示踪剂的出现,研究人员开始剖析大脑中的tau病理与淀粉样蛋白斑块以及临床阿尔茨海默病的发展之间的关系。去年,tau成像研究的第一份报告证实,这两种标志性病变以不同的模式在大脑中传播,缠结出现的时间较晚,与认知能力下降的关系更密切。现在,7月13日发表在《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上的一篇论文进一步阐明了疾病最初阶段的情况。波士顿麻省总医院的Jorge sepulcrre和Keith Johnson领导的研究人员分析了淀粉样蛋白和tau沉积以及脑萎缩之间的关系,这些数据来自认知正常的老年人。使用复杂的数学技术,他们确定了核心位置,局部tau或Aβ沉积与广泛的病理相关。作者认为,这暗示了一种身体上的互动,尽管可能是远距离的,这可能有助于解释疾病在大脑中的传播。他们不知道这种相互作用是什么。特别是,这些数据支持了该领域日益增长的共识,即从内侧颞叶到其外侧区域的缠结和新皮层信号进展到临床前AD。“我们认为下侧颞叶皮层可能是疾病传播的通道,”塞普克雷告诉Alzforum。

其他研究人员赞扬了这种创新的分析方法,并表示这些数据为AD的发展提供了新的线索。“这令人信服地表明Aβ和tau在大脑的特定区域相互作用,”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的大卫·琼斯说。对慕尼黑工业大学的Christian Sorg来说,这一发现是令人兴奋的,因为它们表明,斑块和缠结确实会影响彼此的传播,尽管其机制尚不清楚。他对Alzforum表示:“我认为这将成为一份具有里程碑意义的论文。”

不同的热点。

颞叶和眶额叶区域的Tau缠结(左柱),额叶和顶叶皮层的淀粉样蛋白堆积(右柱),都与广泛的灰质损失相关。字母表示相关性最高的区域。[请允许:Sepulcre等人,《神经科学杂志》,2016年]

与死后组织学研究提供的病理快照不同,成像技术可以让研究人员立即看到整个大脑,并随着时间的推移跟踪进展。最近的横断面tau PET研究证实了大多数老年人内侧颞叶中缠结的组织学发现,但很少引起认知问题。只有当淀粉样蛋白沉积也在大脑中出现时,这些缠结才会从颞叶向大脑皮层延伸(见图)2016年3月的新闻).tau蛋白病理学的扩散似乎是疾病进展的关键一步,因为广泛的缠结比淀粉样蛋白负荷更能预测认知能力下降(见图)2016年5月新闻).Tau和淀粉样堆累积遵循单独的解剖路径和时间课程,然而,创建了两个互动的刻录物的中央难题。此外,没有研究过两种宠物标志物如何与萎缩相关。

为了审查这些关系,Sepulcre及其同事分析了88名认知健康参与者的数据,在哈佛大学老龄化脑研究中,其平均年龄为76.在这一年龄约四分之一的认知正常人有临床前广告的生物标志物。所有参与者都接受了PIB淀粉样扫描,TAU扫描与Eli Lilly的TRACER T807,以及结构MRI测量脑体积。

与之前的研究一样,作者发现,这些志愿者的神经缠结主要聚集在颞叶,而Aβ斑块则分布在额叶、顶叶和颞叶皮层。在大多数情况下,tau或a β沉积在一个给定的区域,相关的灰质较少。此外,当出现与整个大脑灰质普遍缺失相关的病理时,就会出现明显的热点。而淀粉样蛋白则是额中线、顶叶和眶额区域,以及楔前叶和后扣带回(见上图)。作者指出,研究结果表明,这些区域的病理导致了神经退化。

Aβ和Tau病理如何互相涉及?在局部,斑块和缠结中的斑块和缠结在较大的横向颞尾部皮质中都是相关的,但它们也在许多其他皮质区域中一起找到。为了确定哪个相关性最重要,作者应用了图形理论,这是一种数学技术,其映射二维空间中配对变量集之间的关系。他们检查了局部PIB或T807摄取和脑宽摄取之间的四种可能的组合。对于每个体素,该分析确定了在88个不同的人的大脑扫描中最常发生的关联,或者换句话说,涉及队列中最强的协方差。

对于大多数皮质体素(下图中的蓝色区域),主要的关系是局部PiB摄取与整个大脑的高斑块负荷相关。这与淀粉样蛋白通过皮质扩散的观点相吻合。在内嗅皮层和其他内侧颞叶结构中,一般情况下,局部缠结(红色)和广泛缠结之间存在联系。然而,从图表理论分析中发现的唯一最强的关系是:颞叶下外侧皮质(橙色)的缠结与广泛的淀粉样蛋白相关。

“Tau在大脑的其余部分中解释了大量的淀粉样蛋白。Sepulcre建议,这真的很重要,并且可以提供如何如何传播疾病传播的线索。其他人同意了。“从成像研究中融合了证据表明,Tau蔓延到横向颞段区域触发疾病进展,”圣路易斯华盛顿大学的Beau ances说。

Aβ-Tau相互作用。

蓝色标志着具有局部Aβ沉积物与具有广泛淀粉样蛋白相关的区域;绿色,当地淀粉样蛋白与广泛缠结的联系;红色,本地缠结与广泛的缠结;和橙色,局部缠结与广泛的淀粉样蛋白。[请允许:Sepulcre等人,《神经科学杂志》,2016年]

最后一种可能的关系——与广泛缠结相关的局部淀粉样蛋白——仅出现在后扣带和后海马(右图绿色)的少数体素中。然而,其他研究人员发现这一结果特别有趣,因为这些区域连接海马体回路和皮层,形成默认模式网络的一部分,长期以来被认为是Aβ积累的早期位点。加州大学旧金山分校的Gil Rabinovici说:“淀粉样蛋白和tau蛋白之间的这些聚合区是一个新发现,而且非常有趣。”Sorg指出,目前还不清楚这些区域的Aβ如何对远处tau产生影响。他推测,Aβ可以导致附近的神经元沉默或过度活跃,这可能是淀粉样蛋白影响遥远大脑区域的一种机制。

该分析无法确定是缠结驱动Aβ沉积,还是斑块沉淀缠结。AD的分期模型将淀粉样蛋白置于tau病理的上游(见图)2010年1月网络研讨会2011年12月的新闻).一些分子研究支持这一点和建议机制。例如,最近的一篇论文报道了神经炎斑块将TAU转化为多磷酸化,病态形式在小鼠模型中(见李等人,2016).然而,一些大脑区域的缠结,如Entorhinal Cortex,Permede Plaques。图表理论分析似乎在疾病进展的中心放置了Tau病理,与脑宽淀粉样蛋白唯一相关的颞骨。纵向成像数据可能有助于解决在给定脑区域中的病理学促使疾病。

评论者指出,这项研究的发现适用于非常早期的临床前疾病,而可能不适用于其他队列。Rabinovici说,例如,蛋白质沉积和脑萎缩之间的关系可能因疾病阶段而异。他指出,在这个临床前队列研究中,斑块和缠结似乎与脑萎缩同样密切相关。然而,在对更晚期疾病患者进行的持续研究中,他发现每个区域缠结的数量,而不是淀粉样蛋白的数量,与神经变性最密切相关。这与其他将tau病理与突触和神经元丢失联系起来的工作相吻合。Rabinovici补充说,没有神经退行性变的区域偶尔会出现缠结,但几乎所有萎缩区域都含有高缠结。“Tau蛋白似乎在神经退化之前就扩散了,”他说。

Jones建议,研究人员还需要测量病理对神经网络的影响,以理清Aβ和tau之间的功能关系。目前,sepulcrre正在通过静息态fMRI连通性研究来检验这一点。缠结和淀粉样蛋白似乎产生了功能崩溃的独特模式,他告诉Alzforum。Sepulcre说,在初步数据中,tau沉积破坏了内侧颞叶系统及其连接,而Aβ积累刺激了默认模式网络中的过度活动和异常连接。他补充说,这些成像研究的最终目的是开发一幅大脑变化的地图,这将有助于预测个体的疾病进展。Ances指出:“这些研究将为二级预防试验奠定基础,以解释治疗期间病理发生的情况。“-Madolyn鲍曼罗杰斯

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参考

新闻引用

  1. Tau PET与阿尔茨海默病分期的病理传播
  2. 在多标记分析中,当功能下降时,缠结跟踪效果最好
  3. 研究简介:证据支持AD生物标志物进展模型

网络研讨会引用

  1. 最后列出了AD的五大生物标志物模型阶段

论文被引用次数

  1. 神经炎性斑块促进阿尔茨海默病小鼠模型中tau蛋白的病理转化Nat Commun.2016年7月4日,7:12082。PubMed

进一步的阅读

主要论文

  1. 衰老大脑中的体内Tau蛋白、淀粉样蛋白和灰质谱J >.2016年7月13日; 36(28):7364-74。PubMed