再一次,Tau创造了浩劫 - 这次是劫持星形胶质细胞。根据11月9日在自然界神经科学的报告称,瑞士洛桑大学的尼古拉·托尼领导的研究人员发现,在具有广告的人们中,Tau积累在Hilus的星形胶质细胞中,一部分海马。在小鼠中,他们发现这些星形胶质细胞的Tau太多受损的线粒体功能和ATP生产。这减少了海马中的抑制性神经元的数量,将杆菌放在神经发生中,并在那里抑制神经元网络活动。小鼠在导航水迷宫时遇到了麻烦。通过升高抑制性神经元的活性来拯救鼠标记忆缺陷。总而言之,调查结果暗示Tau病理在广告中的人们身上延伸到神经元之外,并且胶质炎才可能有助于痴呆症。

  • 在广告中,3R Tau积累在海马星形胶质细胞中。
  • 在小鼠海马星形胶质细胞中,3R Tau损害线粒体。
  • 这削弱了神经元网络活动和空间记忆。

阿尔贝托塞尔拉诺 - 波佐和马萨诸塞州综合医院的布拉德利·赫曼呼吁这些调查结果,但却想知道TAU的起源。“陶氏表达在AD反应性星形胶质细胞中增加,或者在神经元释放后从细胞外空间中吸收?”他们想知道(见下面的完整评论)。仍有待确定的是,虽然Richetin指出,它们仅在海马地区中看到了三重复(3R)Tau的星形胶质细胞,也有神经纤维缠结的,暗示蛋白质可能来自神经元。

TAU缠结是广告病理的一个组成部分,在早期疾病中出现在海马中,然后在整个大脑中逐渐蔓延。他们的积累紧密镜子认知下降(Braak和Braak,1991年;2019年6月新闻;2019年5月新闻)。研究人员专注于Tau在神经元功能障碍和死亡中的作用(1月2020年12月;2016年8月新闻)。其他细胞怎么样?

第一作者Kevin Richetin在健康人和AD患者的组织样本中寻找海马体不同区域的tau蛋白缠结。正如所料,他在AD样本中发现了它们,但病理分布并不均匀;在某些区域有热点,包括门部。

“Hilus被视为海马内部牙齿回族和CA3区之间的高速公路,因此大多数研究人员都不关注发生在那里的事情,”Toni告诉阿尔佐姆。“事实证明这是非常重要的。”

放大门部的星形胶质细胞,Richetin发现它们在AD组织样本中含有3R tau蛋白。这种亚型有助于阿尔茨海默氏症中发现的3R/4R型神经纤维缠结。星形胶质细胞中3R tau的数量与tau蛋白缠结和周围组织中的Aβ斑块相关(见下图),提示3R tau积累可能是其他AD病理的下游。奇怪的是,Richetin没有发现星形胶质细胞中tau蛋白磷酸化形式的增加,也没有发现这些细胞中缠结的任何证据。他推测这可能是因为这些肺门星形胶质细胞不像神经元那样容易磷酸化蛋白质,或者是tau蛋白被星形胶质细胞去磷酸化。

Tau-填充星形胶质细胞。在海马内,3R Tau(红色)在星形胶质细胞中与淀粉样噬斑块负荷和磷酸盐-Tau181的水平相关。[Concepey的Richetin等,自然神经科学,2020年。]

了解星形细胞Tau积累
磷酸化的Tau和缠结在年龄相关的Tau星形病症(Artag),进一步的次牙线麻痹(PSP)和皮质缺鼠变性(CBD)中,已经发现了疾病的星形胶质细胞和缠结Kovacs等人,2016;Briel等人,2020年)。然而,这种星形胶质细胞才能理解,特别是在广告中。

3R Tau积累是否会影响星形胶质细胞或其周围的神经元?在鼠标模型中测试这个想法,Richetin和同事与尼科尔德格隆合作,也在洛桑大学,在小鼠海马过度地区进行了Tau。此前,Déglon在如何使用Lentivirus载体中选择性地在星形胶质细胞中表达基因,研究人员使用同样的TAU策略(Humbel等人。,2020年)。Richetin注射了Lentiviruses携带人类3R Tau的基因,进入3个月大的野生型小鼠的海马。两周后,他核实人类3R Tau仅在禽类星形胶质细胞中表达。

慢病毒注射液四个月后,富含素蛋白发现蚕龟星形胶质细胞用3R Tau包装。Richetin发现,在这些星形胶质细胞中,线粒体在细胞体内造成欺骗性,而不是前往支持神经元的星形胶质细胞。线粒体功能也遭受;细胞器较少补充,它们比平常生产得更少。“如果星形胶质细胞没有动态线粒体,他们没有能力支持大脑活动,”Richetin指出。

仍然,神经元大部分地看起来正常,没有神经病死亡的迹象。然而,神经发生术部发抖,并且治疗的小鼠在牙齿血清含有比对照中具有较少的蛋白含热阳性抑制性神经元。抑制突触的数量也崩溃了。

帕瓦内白滤油的神经元类似于大脑的起搏器,调制γ频振荡,这对于工作记忆很重要(Kim等人。,2015年)。实际上,3r小鼠在海马和石英汀发现γ活性较弱,发现它们在水迷宫中发现了一个隐藏的平台。否则,他们似乎正常行为。

在一起,结果表明,Hilar星形胶质细胞中Tau的积累受到海马抑制性神经元的功能。“神经元和星形胶质细胞是如此广泛依存和混合,难以使它们分开,”托尼指出。“要知道我们观察到的表型只是由于星形胶质细胞的Tau积累,而不是神经元,这是批判性重要的。”

研究人员还能够通过将神经营养蛋白Neuregulin 1(NRG1)注入海马来校正空间记忆缺陷。该突触裂解蛋白通过抑制性神经元刺激了帕瓦尔白蛋白的产生,并在3R小鼠中改善了空间导航(见下图)。已知NRG1增加Parvalbumin阳性抑制性神经元的活性(李等人。,2011年)。

恢复参数。在3R Tau小鼠(左)的海马,帕瓦尔白蛋白阳性抑制性神经元(红色)是稀疏和记忆的恶作剧。用Neuregulin注入海马1升起帕瓦耳蛋白产生(右)并抵押空间导航(未示出)。[Concepey的Richetin等,自然神经科学,2020年。]

Toni惊讶地发现,只有百百百星形胶质细胞改变可能在小鼠中具有如此深刻的影响。在人们仍有待观察中是否可能持有真实。“人类海马的小指和手指和Hilus大约是十分之一,其细胞中的三分之一是星形胶质细胞。如果我们可以瞄准这个分钟的细胞数并且对行为有如此深刻的影响,这将是非常惊人的,“他说。

事实上,Li-Huei Tsai领导的MIT研究人员正在测试临床试验中的γ频率强化策略。Tsai先前据报道,这保留了皮质神经元并刺激微胶质细胞以吞噬淀粉样蛋白斑块(2019年5月新闻)。蔡发现这种新的学习有趣,但表示它提出了许多问题。她想知道小胶鸡还积累3R Tau,如果星形细胞Tau Trove仅限于3R Isoform.-Chelsea Weidman Burke

注释

  1. 在这项重要的研究中,Richetin等人。证明海马齿状齿状齿轮中的星形胶质细胞在阿尔茨海默病(AD)中积累了3R-Tau。在体内(野生型小鼠)和体外(大鼠海马神经元/星形胶质细胞共培养物和小鼠急性海马切片)中使用优雅的慢病毒基因转移方法,他们研究了这种Tau积累在蚕龟星形胶质细胞中的下游效果并观察到多种表型在星形胶质细胞和神经元过度表达1N3R-Tau的星形胶质细胞中:对星形胶质细胞线粒体输送的损伤,氧化还原和ATP生产以及钙稳态;减少新生儿神经元在牙齿子宫子区的成熟;涉及兴奋性和抑制突触的结构突触改变;抑制抑制剂阳性神经元的丧失,以及海马电路γ振荡和空间记忆受损。

    这些发现突出了神经元细胞 - 自主和非细胞自主后果,在神经变性蛋白质化的环境中,并支持反应性星形胶质细胞的生物学,而不仅仅是神经元的想法,对广告和其他末端的蛋白质聚集体产生负面影响,导致进一步的神经元功能障碍。

    有些问题有待澄清。是在ad反应性星形胶质细胞中tau蛋白表达增加,还是被神经元释放后被星形胶质细胞从细胞外空间吸收?星形胶质细胞表达非常低水平的MAPT,编码微管相关蛋白tau,与正常大脑的神经元相比(Zhang等人,2016)。最近的单核RNA-SEQ研究尚未报告ad-反应性星形胶质细胞中MAPT转录物的水平增加(Mathys等人。,2019年;Grubman等人。,2019年;周等人。,2020年)。然而,Tau-ImmunoreActive星形胶质细胞可以在其他正常的个体的大脑中发现,并且在具有广告和其他神经退行性疾病的受试者中更频繁地发现,具有颗粒状模糊和刺形的形态,以及子血管,血管内,基本的,白数和灰度区域,包括内侧颞叶(Lace等人。,2012年;López-gonzález等。,2012年) - 培养地称为与衰老相关的Tau Astrogliopathy或Artag(Kovacs等人,2017)。

    此外,Tau-ImmuneActive星形胶质细胞是初级部位介质的病理标志,分别表现出簇生星形胶质细胞和星形胶质斑块的初级托管病的病理标志Dickson等人,1999),在慢性创伤性脑病(CTE)中也很明显(麦基等人。,2016年)。有趣的是,所有这些条件中描述的星形胶质瘤夹杂物主要含有4R-Tau而不是3R-Tau。目前尚不清楚为什么3R-Tau染色在本研究主题的母牛星形胶质细胞中比4R-Tau更突出,为什么3R-Tau的积累比4R-Tau的累积更有害,而不是两种星形胶质细胞和神经元。

    星形胶质细胞的Tau吸收机制是什么?神经纤维绦虫缠结主要在谷氨酸宫锥体神经元和错误折叠的Tau被认为通过神经电路传播。富含谷氨酸转运蛋白转运蛋白的星形胶质细胞细工艺是兴奋性谷氨酸胶质体突触的结构和功能部分(Ventura和Harris,1999年)。因此,它是吞噬细胞的星形胶质细胞,在兴奋性突触处占据神经元释放的错误释放的Tau。此外,活性星形胶质细胞积极渗透细胞外的“Ghost”缠结(Serrano-Pozo等人。,2011年;Irwin等人,2012;Perez-nievas和Serrano-Pozo,2018年),并且可以吞噬氨基糖淀粉样蛋白斑块相关的神经营养不良(戈麦斯 - arboledas等,2018年),包含Tau骨料。最近,低密度脂蛋白相关蛋白1(LRP1)已经参与了神经元的Tau(Rauch等人,2020年),但LRP1在其他细胞类型的星形胶质细胞中也高表达,并在ad反应性星形胶质细胞中上调(Arélin等人。,2002年)。实际上,专门在神经元中敲击LRP1通过神经电路减少了跨突触Tau繁殖,但通过星形胶质细胞增加了Tau的吸收(Rauch等人,2020年)。

    总之,Richetin等人的数据表明,广播胶质细胞和神经元在广告和其他部落病的病理生理学中产生了深刻的协同作用,并表明对星形胶质细胞改变的更深入了解在理解神经变性方面是至关重要的。

    参考:

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  2. 这是一个非常有趣的研究,凸显星形胶质细胞的易感性,以优先以通过Alzheimer病理学负担的负担率的陶器的确认特异性同种型的病理特征。

    为了了解星形胶质细胞受3R tau蛋白负荷的功能后果,作者证明了3R亚型病毒驱动的表达改变了线粒体运输。当调节tau蛋白3R:4R的平衡(Lacovich等,2017年)。

    在这里,Richetin等人。证明在野生型C57BL6 / J小鼠中促进3r的星形胶质细胞特异性表达足以推动中间核素的功能障碍反应,表现为认知缺陷。鉴于野生型小鼠只表达成年大脑的4R确认,与人类的3R:4R的等摩尔分布相比(Andreadis 2005.),这些方法是否在人源性MAPT小鼠模型中产生了相同的表现,这将是一个有趣的问题。

    此外,在星形胶质细胞中4R tau蛋白的积累是否足以改变神经元和认知功能障碍,目前的工作还没有充分阐述。这些研究将提供星形胶质细胞获得主要4R证实的潜在机制或功能障碍的基础,正如ARTAG (Kovacs 2016)。

  3. Richetin及其同事的这种优雅的研究有几个有趣和重要的发现。

    在人类参与者的阿尔茨海默病的疾病中,在海马的星形胶质细胞中观察到3R Tau积累,特别是牙齿的Hilus。Hilar星形胶质细胞中的3R(但不是4R)Tau的量与突触前侧特异性的Braak阶段,淀粉样淀粉和突触改变呈正相关(PSD95的表达增加)。

    此外,小鼠模型令人信服地证明了蚕龟星形胶质细胞(通过新的慢病毒载体造型诱导)的TAU病理导致线粒体功能障碍,神经变性和空间记忆障碍。

    本研究通过调查这种特定病理学的下游后果,在星形胶质细胞中进行了先前观察,并在广告中增加了胶质细胞是胶质细胞是广告的病因的关键参与者的日益增长的证据。

  4. 这是关于星形胶质细胞3R Tau的功能后果的一个非常有趣和详细的分析。重要提醒是,关于星形胶质细胞病理Tau的功能后果仍有许多遗体。几个较旧的研究通过小鼠模型开创了星形胶质Tau病理的后果的研究,但对于我们的知识,这项工作从未被跟进过(Dabir等人,2006年;Forman等人,2005)。

    我们最近向AAC神经科学的AAIC神经科学的AAV介导的病毒递送了我们的研究结果,在该研究中,我们表达了人类截短的TAU(AA151-391 / 4R) - 我们以前表达了导致神经原纤维缠结的神经元(Vogels等人。,2020),与未融合的mCherry以1:1的比例在星形胶质细胞GFAP启动子下进行。与Richetin和同事的研究相反,我们决定将重点放在4R tau上,因为原发性tau病中的星形细胞tau病理几乎只与4R tau (科瓦奇,2020)。

    在野生型小鼠的海马射入五个月后,我们发现在海马和覆盖皮质的所有次区中广泛转导。我们还观察到在星形胶质细胞中的p-tau S214和T231积累,但没有AT8 +或甲氧基-XO4 +夹杂物。在开放场,新的对象识别和Y型迷宫自发性改变试验中没有观察到可检测的认知缺陷。在皮质AAV注射后的五个月内,我们还没有在体内2-光子钙成像中检测截短的TAU阳性星形胶质细胞附近的神经元活性的改变。

    因此,需要更多的研究来阐明不同Tau物种对星形胶质细胞的影响,是星形胶质细胞的渊源,以及星形胶质性Tau病理的众多功能性后果,例如,在血管系统上。

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  5. 最近的自然研究发现微胶质植物感测ATP,然后抑制神经元活动(Badimon等人,2020年)。因此,如果通过星形胶质细胞的ATP产生较少,则MICRIGLIA也可能抑制作用较少?此外,另一种新的自然纸张发现星形胶质细胞控制兴奋性和抑制突触(Takano等人,2020年)。

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参考

新闻引用

  1. 系列PET表明:临床前AD意味着淀粉样蛋白,Tau蛋白,然后是认知功能减退
  2. 纵向TAU-PET链接Aβ随后崛起皮质TAU
  3. Tau蛋白通过坏死杀死神经元吗?
  4. 无需特殊眼镜:大脑中Tau和Aβ的三维景色
  5. 伽马波通过灯同步:很好的突触,内存?

纸条引文

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进一步阅读

文件

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主要论文

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