星形胶质细胞支持大脑中的神经元,但偶尔也会激活它们,释放出一种长期以来寻求的神秘物质,不仅杀死神经元,也杀死少突胶质细胞。在发现这种现象10多年后,科学家们仍然不知道这种神经毒素的性质。现在,在10月6日的《自然》杂志上,由纽约大学的Shane Liddelow领导的研究人员向他们的合著者、已故的大本·巴雷斯(Ben Barres)致敬,他们认为它不是一种蛋白质,这一点一直以来都被怀疑。他们说,这是一种脂质。确切地说,它是一系列长链饱和脂肪酸。

  • 在某些情况下,星形胶质细胞可以杀死细胞。
  • 它们的武器是某些长链饱和脂肪酸。
  • 敲除脂质延长酶会使这些反应性星形胶质细胞变迟钝。

这些脂质与载脂蛋白e或载脂蛋白j组装成有毒的脂蛋白颗粒,作者报道。这些粒子究竟是如何损害细胞的还有待观察,但去除ELOVL1(负责构建这些脂质的延长酶),可使活性星形胶质细胞的毒性大大降低。Liddelow告诉Alzforum:“脂毒素并不是我们所期望的,但我们认为这是一个令人着迷的发现,可能会开辟一系列新的研究途径。”他说:“ELOVL1抑制剂将是一种一流的治疗药物,可能有助于治疗一系列神经退行性疾病。”

“这是一项非常有趣的工作,揭示了星形胶质细胞驱动的神经毒性背后的一个长期秘密,”圣路易斯华盛顿大学的乔纳森·基普尼斯(Jonathan Kipnis)写道,“在这项新研究中发现的饱和脂质可能是AD和Rett综合征以及其他神经系统疾病中星形胶质细胞毒性的介质。”

纽约哥伦比亚大学的SergePrzedborski说:“这是一项非常优雅的工作,关于少突胶质细胞的数据似乎非常令人信服。”。他补充说:“我们需要做更多的工作,才能确信他们在少突胶质细胞中所看到的真实反映了其他人在神经元中所表现出的毒性。”。

2007年,Przedborski及其同事报告说,在某些条件下,星形胶质细胞会释放一种毒素,杀死运动神经元,这表明这种机制可能在肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病中起作用。哈佛大学Kevin Eggan实验室的研究人员大约在同一时间报告了类似的发现(2007年4月的新闻).从那时起,包括巴雷斯在内的许多科学家一直在寻找这种毒素。

十年后,在斯坦福大学Barres实验室工作时,Liddelow发现小胶质细胞可以迫使星形胶质细胞进入一种反应状态,他称之为A1 (2017年1月的新闻).这个标签是对M1和M2两种小胶质细胞的认可,而这正是当时研究人员所关注的。虽然小胶质细胞的参与使问题变得复杂,但它也帮助科学家们确定了一种由三种促炎细胞因子组成的鸡尾酒,他们随后在体外用于生成A1星形胶质细胞。

在新的工作中,斯坦福大学的第一作者Kevin Guttenplan开始了小组的研究,他们用C1q、白细胞介素-1α和肿瘤坏死因子的混合物加重培养的星形胶质细胞,然后通过与培养的少突胶质细胞一起培养来探索条件细胞培养基。

脂质过多。测量不同脂质水平(柱)显示,来自反应性星形胶质细胞的条件培养液(底部五行)比来自对照星形胶质细胞的培养液(顶部五行)含有更多的游离脂肪酸(FFA,方框,图示表示链长)。反应性细胞还释放更多的神经酰胺(Cer)、胆固醇酯(CE)和酰基肉碱(AC),但较少的磷脂酰胆碱(PC)。[由古腾普兰等人提供,《自然》]

多年来,科学家们用质谱法在条件培养基中寻找潜在的有毒蛋白质。结果什么也没有。接下来,古腾普兰转向生化技术,试图净化有害分子。这使他得到了载脂蛋白ApoE和ApoJ的富集组分。然而,ApoE或ApoJ基因敲除株的条件培养基也是有毒的,这两种蛋白是无罪的。

包裹这些脂蛋白的脂质可能是罪魁祸首吗?事实上,从载脂蛋白组分中去除脂质可以消除毒性,而从条件培养基中分离出来的脂质本身具有高度毒性。

涉及到哪种脂质?为了找到答案,科学家们使用了无偏见的脂质组学。他们比较了静止和反应性星形胶质细胞条件培养液中10种不同类别的1501种脂质水平。后者含有更多的长链饱和脂肪酸,表明这些可能就是毒素(见上图)。为了验证这一点,科学家有条件地敲除小鼠星形胶质细胞中的ELOVL1基因。ELOVL1编码一种延长酶,可以延长含有18个或更多碳的饱和脂肪酸,生成长达30个碳的链(见下图)。

有毒的家族分支。ELOVL1和相关的延长酶延长了某些饱和脂肪酸的碳主链,即那些没有双碳键的脂肪酸。这些是不同的ω3和ω人们从饮食中摄取的6种饱和脂肪酸。谢恩·利德洛提供

当被细胞因子刺激时,与野生型小鼠的反应性星形胶质细胞相比,从延长酶敲除的大脑中培养出来的星形胶质细胞毒性较弱,野生型小鼠的反应性星形胶质细胞很容易杀死共培养的少突胶质细胞。

这些游离脂肪酸也会伤害神经元吗?培养的视网膜神经节细胞暴露于星形细胞条件培养液或ApoE/J与培养液中提取的脂质合成高密度脂蛋白后迅速死亡。在一项视神经压伤实验中,建立了损伤后神经元活力的体内模型,在ELOVL1敲除的小鼠中,有更多的神经元在这种损伤中存活,这表明长链脂肪酸在神经毒性中(见下图)。

更好的光学。在对照组小鼠(上)视网膜神经节细胞(左)在视神经被压碎(右)14天后死亡。在EVOLV1敲除的动物中(下图),更多的神经元在损伤后幸存下来。[由古腾普兰等人提供,《自然》]

不过,这种影响不是绝对的。一些神经元确实死亡了,这使得作者得出结论,星形胶质细胞可能会释放更多的神经毒性因子。评论人士也赞同这一点。“我们自己最近的研究结果表明,炎症反应性星形胶质细胞中重塑溶酶体的胞吐作用介导了神经毒性,所以我们很高兴能够测试饱和脂质是否也可以通过这一途径释放,或者其他溶酶体内容物是否有助于神经毒性。”加州大学旧金山分校的马丁·坎普曼写道。2021年9月的新闻).

在Przedborski的研究中,从星形胶质细胞条件培养基中去除脂质并不能消除其对运动神经元的毒性(Mishra等人,2020年)“测试视网膜神经节细胞是一个很好的想法,”普泽德博斯基说,“但我们也想知道运动神经元和该领域更希望了解的其他神经元发生了什么。”

Przedborski强调星形胶质细胞的毒性取决于环境。作者也提出了这一点,并在最近一篇关于星形胶质细胞术语和研究重点的共识论文中进行了深入解释(Escartin等人,2021年).

在这一点上,波士顿布里格姆和妇女医院的Francisco Quintana强调,除了Liddelow实验室使用的细胞因子鸡尾酒引起的星形胶质细胞外,其他星形胶质细胞亚群可能具有神经毒性。事实上,到目前为止,科学家们普遍认为星形胶质细胞的A1/A2特征过于简单化,就像他们放弃了M1/M2二分法一样。

尽管如此,Quintana还是对这些数据感到兴奋。“这可能与我们在神经退化模型中发现的脂质代谢重塑相吻合,”他告诉Alzforum。例如,Quintana和同事发现,在实验性自身免疫性脑炎(多发性硬化症的模型)中,乳基神经酰胺使星形胶质细胞具有神经毒性和炎症性。梅奥等人,2014年Chao et al., 2019)乳糖神经酰胺:一种鞘糖脂,含有乳糖糖部分,附着在构成神经酰胺的鞘氨醇/脂肪酸骨架上。

通过参与脂肪酸合成,ELOVL1也与神经酰胺代谢有关。昆塔纳指出,事实上,许多脂类的代谢是相互关联的。这让他质疑ELOVL1是否能成为可行的治疗靶点。他警告说:“一些长链脂肪酸具有有益的作用,所以如果你干扰它们的合成,就可能产生有害的作用,例如破坏髓磷脂的完整性。”

目前,没有直接针对ELOVL1的药物在临床试验中。辅酶A苯甲磺酸酯和二甲苯氧庚酸阻断X-连锁肾上腺脑白质营养不良(一种脂质储存障碍)患者成纤维细胞中的延长酶并降低其超长链脂肪酸水平(Shackmann等人,2015年Engelen等人,2012年)苯扎贝特在临床试验中未能减少长链脂肪酸。-汤姆·法根

评论

  1. 这是一项非常有趣的工作揭示了星形细胞神经毒性背后的长期秘密。激活的星形胶质细胞可以获得神经毒性表型,但驱动这种神经毒性的确切分子还不清楚。在这篇论文中,Liddelow和同事发现活化星形胶质细胞分泌的因子是载脂蛋白e和载脂蛋白j脂质中所含的饱和脂质。使用体外系统,他们很好地证明了这些介质驱动的毒性的特异性。

    在tau神经变性模型中,星形细胞载脂蛋白e已被证明会增加神经变性(王等人,2021年)和星形胶质细胞已被证明在Rett综合征神经变性(Lioy等人,2011年)但驱动神经毒性表型的实际分子尚不清楚。这项新研究中确定的饱和脂质可能是AD和Rett综合征以及其他神经系统疾病中星形胶质细胞毒性的介质。

    今后的工作应重点研究星形胶质细胞中载脂蛋白e和载脂蛋白j脂质中饱和脂质在不同疾病中的体内相关性。

    引用:

    选择性去除星形胶质细胞载脂蛋白E4可有效防止tau介导的神经退行性变,并减少小胶质细胞的突触吞噬作用神经元. 2021年5月19日;109(10):1657-1674.e7。Epub 2021年4月7日PubMed

    神经胶质细胞在Rett综合征进展中的作用自然.2011年6月29日,475(7357):497 - 500。PubMed

  2. 在他们的武力之旅Guttenplan, Liddelow和他的同事在体外提供了令人信服的证据,炎性反应星形胶质细胞可以释放含有长链饱和脂肪酸和APOE或APOJ脂蛋白的脂质,这些颗粒介导星形胶质细胞条件培养基的细胞毒性。

    这项工作为未来的研究提出了许多有趣的问题:鉴于大多数实验都是基于测量少突胶质细胞的毒性,炎性星形胶质细胞对神经元的毒性是否同样是由脂质介导的?体内毒性试验表明,当饱和长链脂肪酸的合成被破坏时,神经元只能部分恢复,这表明毒性的附加机制可能与神经元有关。

    我们自己最近的研究结果表明炎症反应性星形胶质细胞重塑溶酶体的胞吐作用介导了神经毒性,因此我们对测试饱和脂质是否也可以通过这一途径释放,或者其他溶酶体内容物是否有助于神经毒性感到兴奋。

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参考文献

新闻引文

  1. 运动神经元疾病的胶质细胞廓清神经元
  2. 小胶质细胞给星形胶质细胞杀人许可证
  3. 反应性星形胶质细胞基本启动,功能失调的溶酶体

疗法的引用

  1. 二甲苯氧庚酸

论文被引用次数

  1. 肌萎缩侧索硬化症模型中神经元-星形细胞相互作用的多模态集成生物信息学工作流系统阐明纳特公社.2020年11月4日,11(1):5579。PubMed
  2. 反应性星形细胞的命名、定义和未来发展方向Nat >.2021年3月,24(3):312 - 325。2月15日PubMed
  3. 糖脂对星形胶质细胞活化的调节导致慢性中枢神经系统炎症Nat地中海.2014年10月,20(10):1147 - 56。2014年9月14日PubMed
  4. cPLA2-MAVS对星形胶质细胞致病活性的代谢控制单间牢房. 2019年12月12日;179(7):1483-1498.e22。Epub 2019年12月5日PubMed
  5. 长链脂肪酸合成的关键酶ELOVL1的酶学特性Biochim Biophys学报2015年2月;1851(2):231-7.Epub 2014年12月11日PubMed
  6. 苯扎贝特通过抑制脂肪酸延伸降低X-连锁肾上腺脑白质营养不良成纤维细胞中的超长链脂肪酸J继承元数据库. 2012年11月;35(6):1137-45. Epub 2012年3月24日PubMed

进一步的阅读

主要论文

  1. 神经毒性反应性星形胶质细胞通过饱和脂质诱导细胞死亡自然. 2021年10月6日;PubMed