随着大脑衰老,轴突周围的绝缘髓鞘开始降解。这种白质变性会引发阿尔茨海默病吗?在bioRXiv的预印本中,德国马克斯·普朗克实验医学研究所的康斯坦兹·德普和克劳斯-阿明·纳夫领导的研究人员提出了同样的观点。在淀粉样变的小鼠模型中,髓鞘损伤加速了斑块的形成,而缺乏髓鞘则延缓了斑块的形成。作者发现了两种机制将髓鞘与小鼠大脑中的斑块联系起来。第一,髓鞘损伤导致Aβ的产生,直接导致沉积;第二,小胶质细胞似乎优先清除退化的髓磷脂,忽视斑块并允许它们生长。德普告诉阿尔茨论坛,数据表明,髓鞘损伤可能会导致大脑向AD发展,甚至可能解释为什么老年痴呆症的风险会随着年龄的增长而增加。她补充说,如果这一发现适用于人类,这将意味着保护髓磷脂可以帮助预防AD。

  • 髓鞘缺陷在小鼠中加速淀粉样蛋白沉积,而缺乏髓鞘延迟它。
  • 髓鞘的退化促进了Aβ的产生。
  • 损坏的髓鞘分散了从斑块的小胶质细胞。

其他人表示数据推进现场。“这个迷人的纸张由Depp等人。大大推进了我们对德国技术大学慕尼黑慕尼黑的Mikael Simons贡献的oligodendrocytes如何为广告提供贡献到Alzforum(以下完整评论)。麦迪逊威斯康星大学芭芭拉·彭尚林指向以前的暗示将髓鞘与阿尔茨海默病的病理学。“结果极大地加强了米尔林/广告链接,对研究人员来说,专注于了解广告中的白数异常,”她写道(评论下面)。

斑点推动器。5xFAD小鼠用髓鞘缺陷(右)开发50%的皮质斑块(白色),而不是5xFAD控制(左)。[由Depp等人提供。,Biorxiv。]

研究人员长期以来,肌蛋白在老龄化期间磨损,甚至更多在广告中(Roher等,2002年Stricker等人,2009年Bowley等人,2010年).值得注意的是,从最薄的髓鞘开始,例如额头皮质,癌症的脑区也是最容易受淀粉样蛋白病理学的伤害(《布拉克与布拉克》,1997年).乔治·巴特罗斯已故的乔治·巴特罗斯洛杉矶大学提出了大脑的“髓鞘模型”,其中淀粉样液沉积物可能是髓鞘修复的副产品(Bartzokis,2011年).支持链接,最近由班德林和同事的研究与阿尔茨海默氏症的脑脊液生物标志物相关,以对认知衰退的风险的风险的脑脊液生物标志物相关,这意味着白问题损害可能是疾病的早期迹象(2016年11月的新闻).

这个研究体系领导了德国的研究人员询问米尔蛋白的恶化是否可以驱动淀粉样症状。为了探索这一点,联合第一作者张板和婷太阳使用了两种在实验室中开发的髓蛋白鼠标。在一起,髓蛋白组分Proteolipid蛋白1(PLP1)的敲除使绝缘护套不稳定,并且易于随着年龄(Klugmann等人,1997年).另外,酶2',3'-环状核苷酸3'磷酸二酯酶(CNP)的敲除可防止代谢支持轴突的少突胶质细胞。结果,轴突的部分膨胀,神经元模具(Lappe-Siefke等,2003年).作者推断,这些敲除可能模拟了随着年龄增长而发生的微妙的髓鞘缺陷。

他们越过这些小鼠5 xfad老鼠。在六个月的时间里,5xFAD小鼠具有广泛的皮质斑块。缺乏PLP1或CNP使其恶化,皮质中有50%的斑块(见上文图像)。白质效果更加明显。在肺炎中,一个覆盖海马的道,多次斑点斑点的斑块。这不是5xFAD模型的怪癖;当他们越过时,作者发现了一种在斑块形成中的升压应用程序NLGF.敲门CNP淘汰赛。

髓鞘脱失触发斑块。在5xFAD小鼠中注射脱髓鞘(右),在肺部流道中的更多斑块(紫色)形式而不是5xFAD对照(左)。核是蓝色的。[由Depp等人提供。,Biorxiv。]

其他实验加强了证据。用脱髓鞘药物治疗幼小5xFAD小鼠Cuprizone在肺部四倍中提升斑块(见上文图像)。同样地,用髓鞘寡核细胞糖蛋白(MOG)注射杨5xFAD小鼠,诱导脊髓中的脱髓鞘触发在病变周围的鲁棒斑块形成。相反,用转基因小鼠穿过5xFAD小鼠,缺乏前脑髓鞘延迟斑块形成三个月。

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骨髓蛋白的出现故障如何促进淀粉样症状?可能是推动Aβ的生产。在5xFAD / CNP中-/-横跨斑点肿胀的髓鞘含有大约50%的淀粉样蛋白剂裂解产品和5xFAD对照中的髓鞘,尤其是髓鞘,表明更多Aβ在受损的髓鞘附近进行。其他研究与淀粉样蛋白生产有联系被破坏了轴突运输(2016年10月会议新闻2017年3月的新闻Gowrishankar等人,2017年).

然而,小胶质细胞变化似乎也发挥了作用。在5xFAD和App中NLGF.老鼠CNP,Microglia未能环绕斑块。这让人想起了Trem2敲门声,其中小胶质细胞失去了畜形淀粉样蛋白的能力(2017年8月新闻2019年1月的新闻).然而,对于作者的惊喜,RNA测序表明,通过CNP丧失,Trem2诱导不变。此外,5xFAD / CNP中的微胶质细胞-/-发现其他疾病相关的小胶质细胞(DAM)基因的表达甚至高于5xFAD对照组的细胞。

那么,为什么,他们没有环绕斑块?也许是因为他们被髓鞘碎片分散了注意力。DEPP指出,髓鞘在5xFAD / CNP中斑块形式衰减-/-小鼠,所以小胶鸡可能是专门用于髓鞘清理,无法回应斑块。在一个标志中,这些细胞表达了许多参与代谢脂质的基因,这在髓鞘中丰富。DEPP表示,微胶质细胞出现类似于最近描述的白物相关的微胶质细胞(3月2021年新闻).

接下来,作者想要找出是哪种机制占主导地位。他们将尝试通过使用不激活小胶质细胞的髓磷脂突变体,并通过消耗来自5 × fad /CNP的小胶质细胞来分析少突胶质细胞和小胶质细胞的作用-/-老鼠。德普对tau病理的作用也很感兴趣,他正在将tau病理模型与髓磷脂突变体进行交叉。

髓鞘扫荡。在Ad Brain(顶部)中,活化的微胶质细胞(紫色)繁忙本身清理髓鞘(金色),但忽略淀粉样斑块(蓝色);在年龄匹配的控制脑(底部)中,髓鞘很丰富,微胶质稀缺。[由Depp等人提供。,Biorxiv。]

这一切是否发生在人类大脑中?作者发现了大量活化的微胶质细胞,在淘汰的髓鞘中,但不在年龄匹配的对照中(见右侧)。此外,先前对斑块斑块的基因表达的分析显示髓鞘基因的降低,再次调用髓鞘和斑块之间的联系(2020年7月新闻).

目前尚不清楚脱霉素等多发性硬化症是否导致广告,因为直到最近有这些条件的人没有足够长的时间来发展老龄化的疾病。最近的一篇审查记录了几种疾病的人,但患者中的广告的相对风险是未知的(Luczynski等,2019年).然而,认知能力下降是常见的,影响超过一半的多发性硬化症患者(国家社会女士).

如果髓鞘功能障碍确实增加了AD的风险,健康的髓鞘是否有助于延缓疾病?德普指出,许多降低AD风险的行为,如锻炼和吃富含鱼油的地中海饮食,都对髓磷脂有好处(2006年4月的新闻2016年8月的新闻2017年4月会议新闻).另一方面,破坏髓磷脂的环境因素,如创伤性脑损伤,与AD的高风险相关(2016年9月的新闻2018年5月新闻).

可以干预促进髓鞘,例如多发性硬化的药物,有助于保持大脑健康吗?最近的研究促使DEPP表明,向APP / PS1小鼠施用髓鞘药物,提高了他们的记忆和学习能力(陈等人,2021年).“这些数据令人震惊。这是我们研究的另一面,与之完美吻合,”德普说。-Madolyn鲍曼罗杰斯

注释

  1. 德普等人的这篇有趣的论文极大地促进了我们对少突胶质细胞如何导致AD的理解,并表明与AD有关的细胞类型明显比之前猜测的要多得多。

    髓鞘在正常老龄化期间经历了大量的病理改变。进一步了解这种与年龄相关的髓鞘及其相关的细胞反应是必不可少的,因为老化是最普遍的神经变性疾病如广告的主要危险因素。

    在这项有趣的研究中,Depp等人通过将AD小鼠模型与遗传诱导的低髓鞘或失髓鞘模型结合,研究了髓鞘变性是否与Aβ沉积的变化有关。他们观察到,在有髓磷脂但功能失调的模型中,淀粉样蛋白的沉积被强烈地诱导。有趣的是,在缺乏致密髓鞘的模型中,淀粉样蛋白沉积较少。因此,作者得出结论,缺陷髓磷脂是淀粉样斑块沉积的上游因子。

    作者提出了髓磷脂缺陷导致淀粉样变性的两种机制。第一种是基于功能失调性轴突内APP处理增加。第二是关于由脱髓鞘和失调引起的小胶质细胞反应的改变。作者提出,小胶质细胞一旦参与清除有缺陷的髓磷脂,就会从淀粉样斑块中分心。

    这显然是一个重要的论文,因为它将髓鞘功能障碍链接到淀粉样蛋白沉积,并提供了如何发生这种情况的合理机制。

    George Bartzokis是第一个在一系列综述论文中假设髓磷脂分解可能与AD病理有关的人。他在他的观点论文中提出,髓磷脂相关的因素,如铁,可能是促进毒性和沉积淀粉样蛋白的关键。然而,髓磷脂在白质中富集,而淀粉样斑块主要沉积在灰质中,这一事实一直是与他的模型相矛盾的论点。

    然而,重要的是要记住,髓鞘并不是白事物。灰质内的大部分轴突是髓鞘,而Depp等人。特别是纸上的骨髓内霉素研究。他们的研究结果表明,在正常老化的灰色和白质中发生髓鞘的年龄依赖性损失可以是淀粉样蛋白沉积的危险因素。

    与Bart de Strooper的实验室一起工作一起(陈等人,2020)发现了早期淀粉样斑块周围的髓磷脂/少突胶质细胞基因反应,德普等人的研究表明,髓磷脂功能障碍可能是淀粉样斑块沉积的早期事件。

    引用:

    空间转录组织及其原位测序研究阿尔茨海默病细胞。2020年8月20日,182 (4):976 - 991. - e19。2020年7月22日PubMed

  2. 多年来,多年来有几个提示,即髓鞘和广告病理学是相关的。Braak和Braak提前和关键观察,即髓鞘的髓质区域以后的发展更容易受到广告病理学的发展,并且几项神经影像学研究已经指出,广告连续的白数退化和异常。乔治巴特罗斯是一个强有力的推动者,即髓鞘变性有助于淀粉样蛋白病理学,并提出将髓鞘联系在一起的综合模型(其他障碍)。

    我们的研究小组发现,在认知的中年和老年人中,胶质液水平与用MRI测量的髓鞘含量有关。然而,研究髓鞘和人类的广告病理之间的联系是棘手的。鉴于老化和疾病的髓鞘变性也伴随着再生(使伤害难以衡量),并且由于建立了广告中发生的事件的时间排序(使得AD中发生的事件(骨髓素变性)挑战(使其难以衡量),因此伴随着衰老和疾病的敏感性尤其具有挑战性淀粉样蛋白,TAU和神经元损伤/损失)。

    在这项研究中,德普等人巧妙地操纵了小鼠中的髓磷脂,以更好地理解髓磷脂和淀粉样蛋白之间的直接联系。基于对从髓鞘缺陷到髓鞘缺失的小鼠模型进行的一系列实验,他们发现淀粉样蛋白沉积可以增强或减少。也许这一系列实验中最有趣的观察是关于小胶质细胞的作用,这些实验表明小胶质细胞忙于髓磷脂的异常,以至于它们不再参与淀粉样蛋白的清除。这是一个全新的有趣的髓磷脂/AD之谜。

    总的来说,结果极大地加强了米隆/广告链接,对研究人员来说,专注于了解广告中的白数异常。

  3. 这份优雅的报告进一步支持了髓鞘分解在年龄相关神经退行性变中的作用。我们研究了30多年,恒河猴的年龄相关变化导致健康灵长类动物的认知能力下降。在生化、分子生物学和超微结构水平上最显著的变化是白质的神经炎症和髓鞘的退化。活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞只出现在老年猴子的白质中,而在灰质中没有(Sloane等人,1999年斯隆等人,2000年).激活的微胶质细胞含有髓碎片,如em所见。

    只有在旧猴子,我们观察到退化的髓鞘,包括降解CNPase,一个主要的髓鞘蛋白(斯隆等人,2003年Hinman等人。,2004年Hinman等人。,2008年).钙蛋白酶和补体系统都参与髓磷脂的恶化(Duce等,2006年汉曼和亚伯拉罕,2007年).因此,仅仅是正常的衰老就足以触发髓磷脂分解,而髓磷脂分解在一个恶性循环中是由小胶质细胞激活和吞噬作用引起并进一步诱导的。在AD大脑中,小胶质细胞摄取的是髓鞘碎片而不是Aβ的假设是完全合理的。

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  4. 如果这些结果也适用于人类,那将是一件有趣的事情。举个例子:患有精神分裂症的老年人更有可能被诊断为痴呆(Stroup等人,2021年)、经历加速脑老化(2019年10月的新闻),并患有髓鞘的缺陷(Sui等人,2021年).

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    美国老年精神分裂症患者的年龄特异性患病率和痴呆诊断发病率贾马精神病学。2021年78年6月1;(6):632 - 641。PubMed

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参考

新闻引用

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研究模式引用

  1. 5 xfad (B6SJL)
  2. 应用NL-G-F敲入

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外部引用

  1. 国家社会女士

进一步的阅读

主要论文

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