阿尔茨海默症小鼠模型的癫痫活动需要tau蛋白,在10月19日的《细胞报告》中,旧金山格莱斯顿神经疾病研究所的Lennart Mucke及其同事描述了tau蛋白是如何导致这种过度同步的神经放电的。在缺乏tau蛋白的小鼠中,皮质兴奋性神经元的激活频率较低,而抑制性神经元的激活频率较高。在文化、神经元Tau抵抗电和化学刺激。在兴奋性和抑制性神经元的混合培养中,tau蛋白的缺失使抑制性输出保持高水平,即使在兴奋性压力下也保持同步活动低水平。

  • 没有tau蛋白,兴奋性神经元变得不那么活跃。
  • 抑制性神经元激发更多的动作电位。
  • 其最终效果是抑制网络活动,防止过度兴奋。

Mucke指出:“兴奋性和抑制性神经元的变化都指向同一个方向,即使神经网络更能抵抗过度兴奋性。”Tau蛋白的减少似乎是一种安全阀,可以防止各种条件下的过度刺激。”Tau蛋白的减少作为一种治疗策略已经被探索,但至今没有成功(2019年7月新闻2021年6月新闻).研究人员正以tau抗体为靶点,并正在测试tau反义寡核苷酸是否可以预防AD和原发性tauopathies的神经纤维缠结。

其他人说,这些数据做出了重要贡献。休斯顿贝勒医学院的Jeffrey Noebels在写给Alzforum的信中写道:“这项工作是我们在理解tau蛋白如何塑造神经元网络的兴奋性方面的一个明显进步。”慕尼黑工业大学Günter Höglinger的研究人员说:“降低牛磺酸含量的方法引起的神经元活动模式的改变是一项令人兴奋的新发现,有望用于治疗癫痫。”

没有兴趣.Tau蛋白敲除(右边,绿色)比野生型(左边,灰色)具有更少的兴奋性(上面)和更多的抑制性(中间)活性。总之,它们能更好地抵抗兴奋性刺激,避免超同步(下)。[由Chang等人提供,Cell Reports.]

Mucke等人之前的工作表明,令人惊讶的是,去除tau蛋白可以抑制AD和癫痫小鼠模型的兴奋性毒性(2007年5月新闻2011年1月的新闻2013年1月的新闻).然而,这到底是如何发生的还不得而知。

第一作者常车伟(Che-Wei Chang)研究了tau基因敲除小鼠皮质层培养的机制。Chang发现,尽管兴奋型锥体细胞的放电阈值是一样的,但它们比野生型细胞产生的动作电位要少。另一方面,抑制性中间神经元的放电阈值比野生的中间神经元要低,因此它们的电活性更强。整体效果是使切片的兴奋/抑制平衡向抑制方向倾斜。

悉尼麦考瑞大学的Lars Ittner指出:“兴奋性和抑制性神经元的差异效应是一个令人惊讶的发现。”穆克认为,这种变化可能始于兴奋性神经元,这些神经元在tau蛋白缺失时抑制了它们的活动。这将减少对抑制性中间神经元的输入,理论上降低它们的活动,但穆克认为,刺激的丧失反而会触发中间神经元的输出来补偿。这种补偿反应可能是适应性的,因为大脑需要一定数量的抑制信号来维持关键的功能,如gamma振荡。更大的抑制输出将进一步抑制兴奋性细胞。“Tau蛋白的减少启动了一个[反馈]循环,以有益的方式限制了网络,”穆克告诉阿尔茨论坛。

没有tau蛋白,抑制性中间神经元停止降低它们的活动。在分离的细胞培养中,野生型中间神经元在去极化条件下变得不那么活跃,轴突初始段(AIS)缩短,并使其远离细胞体。AIS系统负责产生动作电位;当它越长越靠近躯体时,它就越活跃(Grubb等人,2011).即使在去极化条件下,Tau蛋白敲除的中间神经元仍保持活跃、长时间的AIS。同样地,被敲除的兴奋性和抑制性神经元即使在受到外部刺激时也会保持各自的活动,而野生型培养物将它们的放电模式排列成超同步节奏。

在未来的工作中,Mucke将有选择地降低兴奋性或抑制性神经元的tau蛋白,以更细致地剖析每种细胞类型的贡献,并探索其分子机制。他指出,兴奋/抑制比的升高标志着除AD外的许多疾病,包括癫痫、中风、自闭症、应激性抑郁和创伤性脑损伤。Mucke说:“Tau蛋白的减少抵消了E/I比值的异常变化,对许多疾病都有潜在的益处。”到目前为止,tau蛋白的减少在野生型小鼠和非人灵长类动物中没有显示出有害影响,而且在ASO的1期试验中也显示出安全,ASO将脑脊液中的tau蛋白水平降低了一半(2021年8月会议新闻).

科学家们一致认为,还需要进行更多的研究,以了解tau蛋白的减少是否对成人大脑有益,以及它是否会以潜在的不良方式改变其他类型细胞的功能,如星形胶质细胞和小胶质细胞。“这种现象需要在未来的临床试验中仔细监测,包括电生理学和临床监测,”Höglinger说。-Madolyn鲍曼罗杰斯

评论

  1. 这项工作对我们理解tau蛋白如何塑造神经元网络的兴奋性是一个明显的进步。在牛磺酸缺乏的小鼠大脑中,作者发现内在的中间神经元兴奋性有选择性地增加,导致突触抑制水平升高,而兴奋性细胞的放电特性在很大程度上被保留。这种不平衡与宿主大脑tau基因缺失纠正AD和其他几种小鼠癫痫模型异常网络超同步的显著证据相一致,甚至包括胶质母细胞瘤瘤周微环境的癫痫发作区(Hatcher等人,2020年).

    但是降低成人AD大脑中的tau蛋白是否足以逆转过度兴奋?正如作者所指出的,这里并没有对老年tau蛋白的急剧降低进行研究。此外,tau蛋白整体抑制的作用可能会改变其他类型细胞的功能,如星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞,这些细胞在AD进展中发挥复杂的作用,并可能产生不良后果。

    一个意想不到和新颖的发现是tau蛋白在保持轴突初始节(AIS)的解剖完整性的重要性,在那里动作电位出现。没有tau蛋白的中间神经元表现出结构可塑性的钝化,导致尖峰起始阈值的改变。虽然tau蛋白在这个重要的轴突间室中的分子相互作用仍有待研究,但值得注意的是,拴住关键离子通道(Scn8a, Kv1)的其他支架蛋白(锚蛋白和幽灵蛋白)的突变也会导致癫痫,这表明AIS是网络超同步的“热点”。

    引用:

    基于免疫活性crispr的胶质母细胞瘤模型中瘤周高兴奋性的发病机制中国投资.2020年5月1日,130(5):2286 - 2300。PubMed

  2. 这项出色的研究为小鼠中tau蛋白的消耗效应提供了更多的信息。兴奋性和抑制性神经元的差异效应是一个令人惊讶的发现。以减少tau蛋白为目标的治疗可能需要针对神经元细胞类型进行定制。这些发现是否可转化为人类(如iPSC)还有待证实。

    我们也应该记住,在不同的小鼠遗传背景下观察到tau蛋白减少的不同影响(Bi等人,2017Tuo等人,2017),表明调节tau蛋白降低效应的混杂因素尚未确定。

    我同意作者的观点,即Mapt+/-中tau部分减少的影响将是有趣的研究,以便判断是否需要重新考虑针对tau减少的治疗。

    引用:

    Tau蛋白会加重中风动物模型中兴奋性中毒性脑损伤Nat Commun.2017年9月7日,8(1):473。PubMed

    tau介导的铁出口可防止缺血性脑卒中后的铁质损伤摩尔精神病学.2017年11月,22(11):1520 - 1530。Epub 2017 9月8日PubMed

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参考文献

新闻引用

  1. 艾伯维氏Tau抗体在进行性核上性麻痹中失败
  2. bioogen货架Gosuranemab阴性阿尔茨海默氏症试验后
  3. APP小鼠:失去Tau蛋白可以解决它们的记忆问题
  4. Tau蛋白的突触帽:调节活动,干扰交流
  5. 一种蛋白质适合所有人?非ad癫痫模型在san Tau蓬勃发展
  6. 反义疗法抑制轻度阿尔茨海默病脑脊液Tau蛋白

论文被引用次数

  1. 轴突初始节段的短期和长期可塑性J >.2011年11月9日,31(45):16049 - 55。PubMed

进一步的阅读

主要论文

  1. Tau蛋白的减少对兴奋性和抑制性神经元的影响不同,降低了兴奋/抑制比率,并抵消了网络的超同步细胞代表.2021年10月19日,37(3):109855。PubMed