另一种抗Trem2抗体看起来像治疗阿尔茨海默病的有希望的候选者。在6月24日,实验医学杂志,由Marco Colonna在华盛顿大学,圣路易斯和蒂娜·施韦纳,南旧金山,南旧金山,南旧金山的研究人员报告说,Biotech公司的AL002C在淀粉样型症的小鼠模型中激活Trem2。

  • 抗体活化的Trem2在小鼠小胶质细胞中的信号传导。
  • 慢性治疗降低了神经毒性和炎症信号。
  • AL002在1期试验中显示安全,可降低脑脊液sTREM2。

当一些小胶质细胞增殖时,淀粉样斑块周围的小胶质细胞数量保持不变,斑块总负荷也保持不变。即便如此,治疗后的小鼠营养不良神经突更少,而且在野外试验中表现得更像野生型小鼠,这表明治疗减轻了Aβ毒性。在接受治疗的小鼠中,小胶质细胞似乎在斑块周围扩展了更多的过程,清除了弥漫的丝状物质,同时留下了致密的,可能是惰性的聚集物。“因此,AL002c减少了‘神经炎’斑块的形成,以及相关的轴突和树突肿胀、变性的诱导,”作者总结道。科伦纳是阿莱克特科学顾问委员会的成员。

该出版物在3月份禁止分子医学的纸张的高跟鞋报告了另一种激活的Trem2抗体4D9的影响。Christian Haass在Ludwig Maximilians大学,慕尼黑和Joseph Lewcock领导的研究人员在南旧金山Denali Therapeutics的Joseph Lewcock报告说,4D9确实减少了应用敲击小鼠的斑块载荷,主要是通过在斑块核周围吞噬漫射淀粉样蛋白(2020年3月的新闻)。

探明无效。经过三个月的每周抗体注射(右),小鼠脑具有较少的营养不良神经癖(红色)周围围绕Aβ斑块(蓝色)。[由Wang等人提供,JEM 2020。]

两组研究人员对两项研究的比较存在分歧。科隆纳认为他们是完全不同的;哈斯认为他们非常相似。研究的主要出发点是这种治疗策略是否能降低斑块负荷。这在一定程度上可能取决于所使用的模型。哈斯和同事们对4D9进行了测试应用NL-GF老鼠,这往往有更多的弥漫性斑块比5xFAD跨越Colonna和同事使用。

对于AL002c的研究,共同第一作者Shoutang Wang、Meer Mustafa和同事进行了交叉研究5 xfad / TREM2 KO小鼠小鼠表达人类TREM2的普通变异(CV)或R47H (Song等人,2018)。R47h部分缺失变体增加了人们开发广告的风险。

当。。。的时候简历R47H在5个月大时,脑中已形成淀粉样斑块,Wang每周用30mg/Kg的AL002c治疗。当这些老鼠长到7.5个月大时,作者们对它们进行了高强度迷宫测试,然后在8个月大时杀死它们,以观察抗体如何影响大脑。

加迷宫开放和覆盖武器;小鼠往往有利于后者。未经处理的5xFAD / HTrem2 R47H和5XFAD / HTrem2 CV更常见,更频繁地冒险进入露头,但AL002C缩短了这种异常行为。“这不是经典的记忆测试,但它在5xFAD模型中是强大的,并且具有高度与病理学相关联,”Colonna指出。

将病理变化混合。丝状/漫射斑块负荷在Al002C处理的小鼠中亮了10%,表达人体Trem2的常见变体,而“惰性”斑块的量亮起大约相同的量。王和同事在治疗的R47H HTrem2小鼠中看到了类似的班次。丝状斑块载荷掉落,惰性斑块负荷增加。

斑块三驾马车。在甲氧基-O4(绿色)和6E10(红色)结合的基础上,作者鉴定了丝状(红色箭头),惰性(绿色箭头)和紧凑型斑块(黄色箭头)。[由Wang等人提供,JEM 2020]。

作者将丝状斑块定义为具有少量β-薄片核心和原纤维延伸到实质的斑块;惰性斑块形成致密的β片状核心,无a β原纤维向周围薄壁组织延伸;致密斑块为具有β-片状核心和非β片状突出物的斑块(见左图)。该抗体对致密斑块无影响。

是什么导致了斑块成分的变化?作者使用单细胞RNA-Seq试图捕捉小胶质细胞在AL002c作用两天后的原位转录变化。他们分离了超过40000个cd45阳性细胞,并对它们进行了表型分析。根据转录组相似性对它们进行分组,他们发现20个集群中有12个是小胶质细胞,占所有分离细胞的四分之三以上。一些具有自稳态转录组,另一些与疾病相关的类型,还有一些是“过渡性的”,即两者的杂交。还有一些在有丝分裂中。

AL002C治疗带来了更多的过渡性和增殖细胞,并抑制了更稳重的细胞,而不是在未经处理的小鼠中看到的。在R47H HTrem2中效果比常见变体小鼠更稳健。Colonna认为这是因为R47H小胶质细胞对内源性配体的敏感性较小,因此始终不太活跃。

探索斑块。在AL002c处理的小鼠(右)中,小胶质细胞(红色)在淀粉样斑块(深蓝)周围延长了更多的过程(呈现淡蓝色),而对照组小鼠(左)的小胶质细胞(红色)延长了淀粉样斑块(深蓝)周围的过程。[由Wang等人提供,JEM 2020。]

虽然抗体增加了小胶质细胞的增殖,但在三个月的治疗后,没有额外的小胶质细胞聚集在淀粉样斑块周围。对8个月大的治疗小鼠的Iba1+细胞和甲氧基o4阳性斑块的分析显示,治疗组和未治疗组小鼠海马斑块的小胶质细胞“覆盖”相似。在大脑皮层中,斑块周围的小胶质细胞似乎更少。

相反,这种变化似乎位于小胶质过程中。细胞在斑块周围延伸更多的触角(见右上方的图像),它们更加积极地吞噬Aβ42(见下图),并且它们减少了营养不良神经癖的数量。

“令人惊讶的是,我们发现斑块周围聚集的小胶质细胞减少了,这也许不应该太令人惊讶,”Colonna说。“似乎当我们减少斑块的毒性时,第二个反应是小胶质细胞的减少。本质上,我们减少了小胶质细胞增生。”为支持这一观点,治疗小鼠的炎性小胶质细胞标志物Spp1水平下降。

吞噬。在5xFAD/CV hTREM2小鼠中,AL002c处理后(底部)与小胶质吞噬体相关的A42(绿色)比未处理小鼠(顶部)更多。[由Wang等人提供,JEM 2020。]

没有清除斑块缺点?Colonna不这么认为。“我们从免疫疗法试验中看到,清除斑块不一定有益,”他说。然而,他警告说,目前尚不清楚Trem2慢性激活后会发生什么。“你可能透过细胞,脱敏受体,并引起细胞死亡或无声道,”他说。

这可能是一个解释生物标志物数据的解释第1阶段试验AL002.,临床当量的Al002c。在该研究的56个健康志愿者中,脑脊髓液的分析表明,TRem2的血清溶于溶于细胞外结构域的剂量依赖性降低,这可能意味着抗体刺激受体的细胞吸收。同样,它可能意味着抗体干扰了Trem2的蛋白水解解。“大脑中的STREM2还原是否有助于抗体的有益效果,”作者写道。

CSF的sCSF-1R水平,小胶质集落刺激因子受体的脱落片段,同时增加。作者认为,CSF-1R是小胶质细胞存活的必要受体,而CSF-1R可能反映了细胞增殖的增加。

治疗似乎耐受性良好,单剂量后没有严重的不良事件。Alector's Robert Paul告诉阿尔佐姆,该公司计划在今年年底开始2阶段审判.-汤姆法普

注释

  1. 我们非常兴趣阅读这篇文章。这项工作提供了令人信服的确认AD的小鼠模型中Trem2激动剂抗体的价值,同时通过单细胞RNA-SEQ提供关于这些抗体对微胶质状态的影响的新细节。

    在工业和学术界进行重大努力,通过开发旨在增强Trem2功能的抗体来实现TREM2(Deczkowska等人,2020年)基于强大的遗传证据,证明了Trem2的职能丧失增加了疾病风险并促进疾病进展。Wang等人。描述名为AL002C的新治疗性抗体,添加到这些工具的日益增长的列表。早期工作Takahashi等。(2005)结果表明,交联一个n端标记版本的TREM2可以刺激ERK通路,促进趋化和吞噬作用。

    安进公司的抗体研究(Cheng等人,2018),现在由Alector和我们之前发表的4D9抗体(Schlepckow等人,2020年),促进许多保护性小胶质细胞功能。令人惊讶的是,4D9和AL002c都在TREM2中157氨基酸后ADAM10/17裂解位点附近的茎秆区识别了表位(Schlepckow等人,2017年)。因此,两种抗体似乎有相似的作用机制,即抑制TREM2脱落和直接受体激动。4D9和AL002c均促进TREM2信号转导,从而促进小胶质细胞的存活、增殖和吞噬。

    Wang等人证明,AL002c也促进了hTREM2 R47H转基因背景下5XFAD模型的代谢激活和增殖的分子特征。这与导致生存缺陷和细胞和大脑代谢缺陷的功能表型缺失的逆转一致(Ulland等人,2017;Kleinberger等人,2017年)。本研究中的单细胞RNA-Seq提供了一个大数据集,证明了TREM2激动剂抗体对小胶质细胞状态的影响,并与对其他疾病相关终点的有益影响相关。我们最近的研究表明,4D9治疗也产生了类似的效果,通过体内平衡标志物P2RY12表达的减少和TREM2表达的增加,提示了一个类似于dama的小胶质细胞状态的转变。

    Wang等人也证明AL002c减少了5xFAD小鼠的神经炎营养不良和丝状斑块,而不影响致密斑块。这与我们最近的研究相反,我们的研究表明使用4D9治疗可以降低斑块负荷。然而,这种差异可以根据这些小鼠模型之前的特性来解释,这些模型显示APP KI中的斑块密度低于5XFAD小鼠。与Wang等人的研究结果一样,我们研究中观察到的斑块负荷的减少代表了斑块光环的消失,因为高密度的斑块核心没有受到影响。

    通过AL002C的脑脊液中可溶性Trem2的降低可能被用作靶接合的生物标志物,但如果由于这种还原是由于降低的脱落,增强的抗体结合的Trem2,或这些机制的组合是尚不清楚的。需要进一步了解CSF中可溶性Trem2水平的改变,以适当地将该读数作为目标参与生物标志物进行妥善解释。

    这是一个非常令人兴奋的进展,因为AL002c在人类的1期研究中表现出良好的耐受性,尽管还有许多悬而未决的问题需要解决,以最好地部署阿尔茨海默病的新疗法,包括:

    • 哪些患者群体将从TREM2疗法中受益最大?
    • 在疾病进展期间最好介入?
    • 小胶质细胞活化的持久性是什么?在慢性疾病治疗过程中是否能维持其保护功能?
    • 可溶性TREM2的作用是什么?
    • 微胶鸡治疗对慢性给药期间突触灌浆和神经元健康的影响是什么?

    引用:

    Trem2信号通路的生理学,病理和潜在治疗应用细胞。2020年6月11日,181(6):1207 - 1217。PubMed

    在骨髓细胞-2上表达的小胶质触发受体没有炎症的凋亡神经元的清除J Exp Med.。2005年2月21日,201(4):647 - 57。PubMed

    Trem2激活抗体消除阿尔茨海默病变体Trem2 R47H对小鼠髓细胞功能的负性多效作用J Biol Chem.。2018年8月10日; 293(32):12620-12633。2018年3月29日PubMed

    用双函数Trem2抗体增强保护性的微胶囊活性到茎区域Embo Mol Med.。2020年4月7日,12 (4):e11227。2020年3月10日PubMed

    阿尔茨海默病相关的TREM2变异发生在ADAM切割位点,影响脱落和吞噬功能Embo Mol Med.。2017年10月9日(10):1356-1365。PubMed

    TREM2在阿尔茨海默病中维持小胶质细胞代谢健康细胞。2017年8月10日; 170(4):649-663.E13。PubMed

    FTD样综合征导致Trem2 T66M突变损害小胶质细胞功能,脑灌注和葡萄糖代谢Embo J.。2017年7月3日; 36(13):1837-1853。EPUB 2017年5月30日PubMed

做一个评论

发表评论你必须登录或者注册

参考

新闻引用

  1. 论文提示:小鼠TREM2抗体能促进小胶质斑块的清除

研究模式引用

  1. 应用NL-G-F敲入
  2. trem2 ko(colonna)x 5xfad
  3. Trem2,人性化(常见变体)x 5xfad
  4. TREM2,人性化(R47H) X 5XFAD

治疗方法

  1. AL002.

论文被引用次数

  1. 人源化的TREM2小鼠揭示了R47H多态性对小胶质细胞的内在和外在影响J Exp Med.。2018年3月5日,215(3):745 - 760。Epub 2018 1月10日PubMed

外部引用

  1. 第1阶段试验

进一步的阅读

没有进一步资料

主要论文

  1. 抗人TREM2诱导小胶质细胞增殖,减少阿尔茨海默病模型的病理J Exp Med.。2020年9月7日; 217(9)PubMed