可以是微胶质细胞建造斑块而不是破坏它们吗?在4月15日自然免疫学中,由Greg Lemke领导的研究人员在Salk生物学研究所,加利福尼亚拉霍纳拉霍纳,为此理念的证据增加了。在淀粉样型病的小鼠模型中,研究人员通过删除该过程的两个主要受体,AXL和MER来呼吸微胶质吞噬作用。令人惊讶的是,形成了更少的密集核心斑块。相反,Aβ积累在棉丝棉棉斑块和血管周围。这些数据意味着微胶质细胞通常像垃圾压屑一样,在以惰性形式重新沉积溶酶体之前,将淀粉样蛋白吸收并冷凝。“我们得出结论,密集核心斑块不会自发形成;他们由Microglia构建,“莱姆克告诉阿尔佐姆。他认为这可能是大脑通过限制Aβ损坏来限制Aβ的机制。

  • 当小胶质细胞不能吞噬细胞症时,小鼠中较少的胶质斑块形式。
  • 相反,淀粉样蛋白积聚在小吃沉积物和线血管中。
  • 微胶质细胞可能通过将其螯合成致密核心斑块来帮助含有淀粉样蛋白。

这些发现激发了人们的热情。“这是一项里程碑式的研究,”休斯顿贝勒医学院的Wei Cao、Manasee Gedam和Hui Zheng在Alzforum上写道(完整评论如下)。“作者提出的模型具有挑战性,它挑战了我们目前对小胶质细胞和斑块相互作用的理解。”

“这项工作的口径很棒,”印第安纳州印第安纳州印第安纳大学医学院的Gary Landreth写道(下面评论)。瑞典哥德堡大学的Henrik Zetterberg称为深刻的含义。“这是一个非常令人兴奋的故事,非常出乎意料。它改变淀粉样级级联假设,因为它看起来像小胶质细胞是催化剂,“Zetterberg告诉阿尔佐姆。

紧紧包装。斑块周围的微胶质(红色圆圈)使用TAM受体(黑色和红色)占用松散淀粉样(黄色模糊),然后将其冷凝成溶酶体内的致密沉积物(红色交叉舱口)。然后他们驱逐这种材料,加入密集核心斑块。[Huang等人的礼貌,自然免疫学。]

专业吞噬机械
显微吞噬作用现在很好地理解。受体AXL和MER是一家共同称为TAMS的三个受体酪氨酸激酶的一部分(卢和莱姆克,2001年)。AXL和MER电源微胶质去除损坏和染色细胞,MER专门用于掩盖凋亡碎片(Scott等人,2001;Fourgeaud等人。,2016年)。此外,通过这些受体的信号传导抑制促炎细胞因子,将小胶质细胞移位朝向吞噬状态(Rothlin等,2007年)。微胶质细胞不会表达第三个TAM成员Tyro3,主要在神经元中发现。

这种受体先前被认为与阿尔茨海默氏症和淀粉样变有关。例如,Lemke和他的同事报告说,斑块周围的小胶质细胞适度地促进Mer的表达,并大量上调Axl (2019年7月会议新闻)。

超级明星。Axl的表达(绿色)在致密核心斑块(白色)周围发光。[Huang等人的礼貌,自然免疫学。]

在新论文中,第一作者Youtong Huang进一步探索了这些受体在斑块的作用。她发现在9.5个月大的时候APP / PS1小鼠具有丰富的致密核酸淀粉样沉积物,斑块周围的小胶质胶质表达了三倍的MER蛋白,并且AXL的25倍,如MICROGLIA更远处。同时,对TAM配体,Gas6的免疫染色,亮起所有致密核心斑块。Gas6组成型结合Tams,形成一种杂交受体,lemke指出。

然而,单独的Gas6不激活信号传导。为此,TAM / GAS6复合物必须结合磷脂酰丝氨酸,在细胞膜内部发现的磷脂。在染色或受损的细胞中,磷脂酰丝网翻转到表面上,用作微胶质细胞的“吃掉我”信号。作者发现,APP / PS1小鼠中的每种斑块都涂有磷脂酰丝网。因此,PLAQUES呈现了吞噬作用的所有必要刺激。

系统中断时会发生什么?在App / Ps1小鼠中,AXL和MER敲除,脑中没有存在GAS6蛋白,即使微胶质细胞的mRNA水平没有变化。数据表明,当绑定到AXL或MER时,GAS6仅稳定,lemke指出。他补充说,这种蛋白质级调节还解释了为什么先前的RNA-SEQ研究没有检测到斑块周围的GAS6的任何上调。该发现突出了使用蛋白质组学和表达研究的重要性。

一个新的范式:Microglia作为斑块建设者
没有AXL,MER和GAS6,LEMKE期望在双敲除小鼠中看到更多的斑块。毕竟,小胶鸡占据并降解Aβ,对吧?令他惊讶的是,他发现了12个月的大约三分之一的密集核心斑块。通过脑面积,差异出现了更加戏剧性的,斑块很大程度上被擦掉,尽管作者没有定量总淀粉样素负担(见下图)。与此同时,双敲除大约有50%的漫射棉羊毛斑块。它们还开发了两倍的脑淀粉样血管病(CAA),如对照APP / PS1小鼠。对lemke来说,调查结果表明,小胶质吞噬作用会改变淀粉样蛋白积聚的性质,帮助将肽包装成紧密的实质沉积物。

吞噬作用包斑块。在历史的APP / PS1小鼠中,吞噬症受体被淘汰(右),与年龄匹配的对照(左)相比,很少有斑块(白色)形式。[Huang等人的礼貌,自然免疫学。]

这些细胞是怎么做到的呢?作者使用活体双光子成像跟踪了16个月大的APP/PS1小鼠的荧光标记小胶质细胞。他们观察了斑块周围的小胶质细胞,并向斑块延伸过程。这些小胶质细胞有一个圆形的,变形虫的形状,定制激活。它们的核内体和溶酶体中含有大量内化的淀粉样蛋白,约占细胞体积的10%。另一方面,当APP/PS1小鼠缺少Axl和Mer时,很少有小胶质细胞聚集在斑块周围,这些小胶质细胞有更多的分支过程,积极探索它们的环境,提示它们的正常监测表型。这些小胶质细胞的淀粉样蛋白含量仅为同类细胞的十分之一。同时,斑块周围的营养不良神经突起的光晕比对照组APP-PS1小鼠大10倍。

Lemke认为,这些数据表明,在一个模型中,斑块周围的Axl-和mer阳性小胶质细胞吸收松散组织的淀粉样蛋白,并将其分流到溶酶体。在这种酸性环境中,淀粉样蛋白聚集在一起。然后小胶质细胞通过胞排作用或细胞死亡释放这种物质,导致致密核斑块的形成(见文章顶部的图像)。

“对我来说,这有生物学意义,符合Aβ化学,”Zetterberg指出。他指出,众所周知,淀粉样蛋白的聚集在低pH值下会加速,就像溶酶体中发现的那样。

该模型适用于斑块形成中的其他近期数据。康涅狄格州新避风港耶鲁大学的Jaime Grutzendler发现,Microglia包装了密集的核心斑块,使它们保持紧凑(2016年5月新闻)。德国波恩大学的Michael Heneka报道称小型胶质细胞释放蛋白复合物称为种子斑块的ASC斑点(2017年12月新闻)。由Inhee Mook-Jung领导的研究人员在首尔国立大学医学院使用双光子成像来弄清楚微胶质5xFAD.小鼠死亡时促进斑块生长,并将积累的Aβ释放到细胞外空间(Baik等人,2016年)。

最戏剧性地,也许,也许是加州大学的金绿,欧文,杀死了年轻的5xFAD小鼠的所有小胶质细胞,发现几乎没有形成斑块,而是巨大的CAA(2019年9月新闻)。格林指出,Axl和Mer的双击倒结果与他的数据非常吻合。“这几乎是一个完全的复制,”他告诉Alzforum。“它强调了小胶质细胞的许多功能可能只是由一两个基因介导的。”

还有TREM2
说到小胶质基因,TAM受体如何与Trem2相关?该受体对小微胶质生存,运动和基因表达具有广泛的影响,并且科学家认为它在小鼠中展示了斑斑的疾病相关的小胶质(坝)表型。一些Trem2遗传变体三人一个人获得广告的机会(2012年11月的新闻)。值得注意的是,Dam Microglia调高了AXL和MEL表达。相反,Trem2敲门不会增加AXL,这表明该受体在Trem2下游起作用(Keren-Shaul等,2017年)。

LEMKE的数据支持此层次结构。TAM双敲除在TAM双敲除仍然能够采用坝表型,尽管有一些特征基因的表达被钝化。然而,关于吞噬作用,TAM敲除的效果远远大于Trem2的效果。损失AXL和MEL降低吞噬作用10倍,与TEMP2敲除的两个至三倍相比。LEMKE相信这些TAM受体在吞噬作用中介绍了TREM2的影响。

其他数据jibe与Trem2和Tam受体在同一途径中起作用的想法。敲除小鼠的Trem2导致更大,更多的弥漫斑块类似于AXL / MEL双敲除(2019年1月新闻)。相反,Trem2激活有助于清除斑块晕和改善轴突和枝晶损坏,同时留下密集核心斑块(2020年3月的新闻;2020年6月)。

“作者描述的表型令人惊讶地类似于Trem2缺陷的微胶质细胞,争论AXL / MERTK是淀粉样斑块清除中的DAM程序的必要分子,”慕尼黑技术大学的Mikael Simons写信给Alzforum(以下完整评论)。在圣路易斯华盛顿大学的Marco Colonna和Yingyue Zhou同意,“我们也涉及相似之处和差异-/-mer - / -模型和TREM2-deficient模型。”

是否清除斑块?
密集核心斑块有助于保护大脑吗?到目前为止的证据是有限的。黄及其同事在恐惧条件范式中测试了APP / PS1小鼠。他们发现TAM双敲除,比其具有功能XL和MER的对应物更加忘记,暗示在一些负面影响中具有更多弥漫性Aβ和CAA。如果是这种情况,请用抗体治疗可能是适得其反的核心斑块,lemke指出。如果斑块有毒或保护,并且如果打破它们是一个很好的策略,研究人员已经争论了多年的争论Lee等人,2004年;2009年12月新闻)。

或者,摆脱斑块可能只是浪费时间。UC Irvine的Charlie Glabe认为存在磷脂酰丝网在斑块上符合他们是死神经元的残余(2013年3月会议新闻)。“如果斑块代表前一种病理学的”墓碑标记“,则瞄准他们的删除可能类似于在您的房子烧毁之后删除垃圾,”他写信给Alzforum(以下完整评论)。Glabe指出,一种测试这个想法的一种方法是测量AXL / MER双敲除小鼠中剩余的斑块是否含有神经元标记,这可能表明它们通过神经元死亡而不是小胶质细胞增生。

AD治疗的另一个关键问题是Tau Tangles的存在会改变图片。迄今为止迄今为止的淀粉样式症模型不会产生缠结。“我们需要了解在我们患有两种病态存在的情况下会发生什么,”绿色告诉阿尔佐姆。一些数据表明小胶质神经态在tauoxathy中比在淀粉样症模型中更复杂(12020年新闻)。

如果调查结果将转化为人们,则目前尚不清楚。例如,人脑与小鼠坝小胶质细胞没有完全平行(2019年5月的新闻;12020年新闻)。然而,黄和同事发现了从人类广告脑的后期部分的Gas6涂层斑块。在Adni Cohort中,研究人员发现,在大脑中与淀粉样蛋白沉积相关的脑脊液中的大量AXL,表明相同的吞噬机械可能在人们工作(Mattsson等人。,2013年)。

Zetterberg注意到CSF Axl的发现是出乎意料的,而且还没有进行研究。“这是我们需要进一步研究的事情,”他告诉Alzforum。他说,理想情况下,未来的研究将比较脑脊液轴突与纵向淀粉样蛋白PET成像,梳理出轴突与斑块沉积的关系。

一个异端的想法
如果lemke建议,如果密集核心斑块保护大脑保护大脑免受淀粉样毒性保护脑免受淀粉样毒性,则刺激斑块结构可能比打破它们更有益。例如,PPARγ激动剂吡格列酮通过增强MER表达来刺激吞噬作用(2012年12月的新闻;萨维奇等人。,2015年)。然而,吡格列酮和相关的复合rosiglitazone已被尝试为没有成功的广告疗法(2010年9月新闻;2018年1月的新闻;2018年11月会议新闻)。

同样地,癌症药物苯甲酰甲酸乙烯在斑块周围的小胶质细胞中加强了AXL和MER,但尚未作为广告治疗(2月2015年会议新闻;2016年2月的新闻).--马多黎各鲍曼罗杰斯

注释

  1. MER和AXL是微胶质细胞表达的吞噬受体。在AD期间,AXL在活性微胶质细胞中高度上调,而MER具有高基线表达。在这个令人兴奋的论文中,黄等人。呈现的诱惑结果表明,在AD小鼠模型中,MER和AXL的缺陷导致较少的小凝血症激活和更少的密集核心斑块。与我们的直觉相反,微胶鸡有助于清除Aβ斑块,这些结果表明,小胶质细胞症促进了致密核斑块的形成。此外,该研究表明,当涉及治疗学方面,减少小胶质细胞症的干预措施可能在治疗广告中有效。

    这项研究提出了一个有趣的问题:哪一种形式的Aβ具有神经毒性。这项研究发现,密核斑块是神经毒性的;然而,其他研究发现纤丝斑块是。我们也被两者的相似之处和不同之处所吸引-/-mer - / -模型和TREM2-deficient模型。我们在5xFAD淀粉样蛋白缺失的小鼠模型中看到了类似的更弥散的斑块表型trem2.。此外,类似于观察到的缺陷的微胶囊聚类trem2.- / - 淀粉样蛋白小鼠型号,-/-mer - / -微胶质细胞未能在APP / PS1小鼠中封装斑块。然而,尽管坝基表达有一些减少-/-mer - / -小鼠,大坝转录簇被单细胞RNA-SEQ揭示的正常存在,与Trem2消融后几乎完全没有坝簇。

    我们还指出,Trem2表达不受AXL和MER的遗传消融的影响。

    总的来说,这些结果表明,TAM受体和TREM2具有不同的功能,Tem2是必要的,但不足以激活坝签名。事实如此-/-mer - / -与APP / PS1背景中的野生型微胶质相比,微胶质细胞较少激活,可能是由于这些小胶质细胞较远离斑块,可能是由于这些小胶质细胞。然后,有趣的问题仍然是为什么TAM受体缺陷的小胶质细胞远离斑块。驱动微胶质细胞迁移到淀粉样膏的信号是什么?

  2. TAM受体AXL和MER在成人神经发生期间产生的凋亡细胞周围的细胞碎片中的吞噬作用在吞噬作用中起作用的乐曲作用,如先前由莱姆科博士的群体所示(Fourgeaud等人。,2016年)。AXL是AXL中的标志性基因之一,在Aβ模型中的坝/ MgND微胶质细胞子集上调(Keren-Shaul等,2017年;Krasemann等,2017年)。此外,我们表明,AXL蛋白在Stat1中富集+在人类大脑中,包裹着神经炎斑块的小胶质细胞也正向表达AXL蛋白(Roy等人。,2020年)。

    在这里,Huang等人。阐述以评估TAM受体在广告鼠标模型中的作用。它们表明AXL表达在APP / PS1小鼠中特别是在斑块相关的小胶质细胞中的年龄增加。随着AXL的增加,它们观察其配体气体6的上调和在周围斑块的区域中的共配体磷酸酯。在体内实时成像中使用两个光子,它们显示了应用程序/ ps1; axl-/-默克-/-微胶质细胞缺乏检测,结合和吞噬淀粉样蛋白斑块,突出了这些受体对小胶质细胞的重要性与斑块接合。有趣的是,在两个TAM受体之间,MER似乎主要对MICROGLIA的斑块摄取和密集核心改性主要是对斑块的有趣问题,除了促进GAS6沉积之外,XL周围的AXL围绕柱子的任何功能介绍。

    意外地,作者观察到缺乏TAM受体的APP / PS1动物中的紧凑型斑块的急剧和特异性。基于它们的单细胞转录组织数据,它们发现与坝,脂质代谢和MHC II类抗原呈现相关的基因在APP / PS1中钝化; AXL-/-默克-/-与app / ps1相比。然而,它们没有观察到细胞因子和趋化因子表达的任何变化,强调他们报告的表型不是抑制神经炎症的结果。

    总体而言,作者提出了一种模型,其中Phosphotidylserine-Gas6-AXL复合物激活TAM驾驶斑斑的吞噬作用。一旦内化,斑块转移到溶酶体中,酸性环境促进不溶性和蛋白酶抗性原纤维的聚集。这些可以通过外毒性或细胞死亡递送,并有助于形成和生长致密核心斑块。在这方面,了解如果死亡细胞在年龄的MER中优先累积,则会有趣-/--/-大脑,从而有助于与神经斑块的表型观察的某些方面。

    这是一个标志标志的研究,将蠕动的核心分子机械联系起来给淀粉样蛋白病理学。提交人提出的模型是挑衅性和挑战我们目前对小胶质细胞和斑块互动的理解,这肯定会激发未来进一步调查和更深入的解剖。

    参考:

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  3. 黄等人。报告,在优雅和详细的研究中,TAM受体AXL和MER在AD的淀粉样蛋白模型中起作用的中央角色。有一些惊喜将挑衅重新评估微毛利症行为如何激发胶囊斑块在广告的鼠模型中淀粉样斑块的沉积和重塑。最显着的发现是MER和AXL的遗传失活,导致12个月大鼠的致密核心,硫代氏菌数量的矛盾35%降低。这种效果主要是由于MER的作用,并且优先影响小斑块。

    作者推测,致密核斑块的形成需要更广泛组织的Aβ纤维形式的“构建”和压缩。这与传统的小胶质细胞吞噬细胞修剪和弥漫性斑块重塑的观点有很大不同,袁等人和其他出版物(袁等人。,2016年)。他们注意到,有人提出,斑块可能因微凝血利亚的死亡而导致其未消化的吞噬Aβ货物沉积,类似于早期的建议,即核心子宫内的神经元在这些模型中死亡,然后种子斑块形成(月亮等,2012年)。它仍然不清楚受体的吞噬功能如何调制以驱动紧凑的斑块形成。

    该研究清楚地记录了AXL和MER的损失显着降低了微胶质细胞检测淀粉样沉积物并安装复杂的细胞反应的能力,包括形态学,基因表达和吞噬作用的变化。值得注意的是,AXL和MER的丧失引发了对淀粉样蛋白吞噬作用和斑块密度的影响,这些噬菌体密度远远大于Trem2的斑块密度。

    此外,稿件在动物模型中疾病发病机制的几个方面增加了这些TAM受体的有趣细节。这些包括在斑块相关的小凝血菌中的AXL的优先表达,降低斑块相关的小凝血性,抑制扩散,在AXL / MER缺陷小鼠中增加神经营养不良,以及脑淀粉样血管病的增加。

    总的来说,这项研究对TAM受体的作用增加了相当多的细节,并加强了对其在AD小胶质细胞生物学中的重要性的理解。这项工作的水准是非常棒的,这是莱姆克实验室工作的特点。

    参考:

    钙结合蛋白质缺陷神经元的细胞内淀粉样蛋白-β积累导致阿尔茨海默病的动物模型中的淀粉样蛋白-β斑块形成J Alzheimers Dis.。2012年1月1;(3):615 - 28。PubMed

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  4. 这篇论文由Huang等人。报告许多有趣的观察结果,可以对微胶质细胞在阿尔茨海默病的作用以及斑块生物发生机制提供了重要的见解,这对淀粉样蛋白假设和基于淀粉样蛋白的治疗策略具有许多影响的机制。

    作者报告,TAM系统(Tyr3, Axl, Mer)介导了死亡和死亡细胞的细胞碎片的吞噬和降解,是小胶质细胞识别和招募到斑块所必需的,它促进了致密核和神经炎斑块的形成。因为磷脂酰丝氨酸(PS)是TAM受体必不可少的共配体,仅在正常细胞膜的胞质单张或凋亡和死亡细胞的表面和细胞内泡状碎片上发现,这表明,正如我们之前所指出的,大量聚集的神经炎斑块前体淀粉样蛋白a β包含在来自死亡神经元的囊泡中(Pensalfini等人。,2014年;Sosna等人,2018)。这对于淀粉样蛋白假说、神经炎斑块的重要性以及淀粉样斑块的靶向治疗有许多意义。

    如果神经炎斑块衍生自淀粉样蛋白,其首先在神经元内聚集并且由于细胞死亡而被释放,则斑块形成是微胶质积聚和加工“营养不良神经态”的结果,含有溶酶体和自噬体相关的囊泡。材料与Aβ的聚集特异性单克隆抗体反应,而不是相同的。如果从死亡和染色神经元产生神经炎斑块,那么这些斑块确实代表了先前病理学的“墓碑标志物”,所以瞄准他们的去除可能类似于在你的房子燃烧后去除垃圾。它看起来很好,但它并没有真正帮助你的生活情况。

    这个模型的一个预测是,剩余的斑块在app / ps1axl.- / -默克- / - 小鼠将含有更明显的神经元残余和标记物中未被小胶质细胞除去的“垃圾”。如果最初在神经元内的神经胶质蛋白淀粉蛋白聚集体,这也可以解释为什么抑制来自神经元的Aβ分泌的γ-分泌酶抑制剂(GSI),加剧人类临床试验中的认知下降,因为抑制Aβ分泌可能导致intareurogAβ聚集(Pensalfini等人。,2014年)。

    尽管这些研究定义了神经炎和致密核心斑块形成的TAM受体的新作用,但这可能不是小胶质细胞在斑块生物发生中的作用。在双敲门下app / ps1axl.- / -默克- / - 小鼠,致密核斑块形成抑制小于50%,但如果在intareuronal淀粉样蛋白积累和斑块形成的整个时间段中被烧成微胶质,则腹腔内淀粉样蛋白和所有类型的斑块都被抑制了90%(Sosna等人,2018)。

    参考:

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  5. 通过转化为依赖于Trem2的疾病相关的状态(大坝),微胶质细胞对淀粉样蛋白斑块进行响应。坝签名包括大量基因,包括AXL,已知涉及清除凋亡细胞,其中磷脂酰丝氨酸暴露在表面上。黄等人。现在表明,AXL / MERTK不仅涉及到正在进行细胞凋亡的清除细胞中,而且涉及清除淀粉样斑块。

    他们发现微胶质细胞糖蛋白淀粉样蛋白在AXL / MERTK依赖性的方式中装饰着磷脂酰丝氨酸。令人惊讶的是,他们发现AXL / MERTK依赖性蛋白吞噬症不抑制,而是促进致密核心斑块的形成。作者描述的表型令人惊讶地类似于Trem2缺陷的微胶质细胞,争论AXL / MERTK是淀粉样噬斑块间隙中的DAM程序的必要分子。以前,致密核心斑块的增加已被证明是Trem2依赖性Apoe分泌的函数。然而,在这项研究中,作者提出AXL / MERTK依赖性吞噬作用的Aβ可能导致溶酶体内的聚集,然后随后释放难以释放的淀粉样蛋白,其可以形成斑块的核心。

    这是一项重要的研究,不仅有助于我们理解小胶质细胞中的吞噬受体,而且尤其有助于我们理解它们在淀粉样蛋白清除中的作用。研究磷脂酰丝氨酸在Aβ沉积中的作用,探索吞噬后释放或诱导的种子因子的作用,将是今后研究的重点。

  6. 这是一个非常有趣的研究,表明TAM受体如AXL和MERTK,是AXL和MERTK的MICROGLIA吞噬作用,导致致密核心斑块形成(用于审查致密核和弥漫斑块之间的差异,看牵引和迪克森,2019年)。然而,最近描述了术语术语和非AXL作为微痛吞噬作用中的基本受体的鉴定(Damisah等人。,2020年)。此外,我们以前表明术语的表达被显着抑制,并且AXL的表达在Aβ斑块相关的微胶质细胞中诱导(见Krasemann等,2017年和下面的小鼠RNA-SEQ数据)。因此,尚不清楚为什么作者主要专注于Mertk / Axl双敲除。

    此外,随着作者使用全球遗传缺失,MICRIGLIA和外周单核细胞对病理学的贡献没有歧视。此外,似乎坝基在双敲除略微下调,尽管作者解释说,大坝签名没有变化。总的来说,与增加的斑块负担相关的小胶质细胞增强是一个有趣的观察,需要进一步调查,以确定小胶质细胞增强是否有益或不利。

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  7. 这篇优美的论文提供了大量证据,证明小胶质细胞在a β过度生产转基因小鼠中构建致密斑块的关键作用。虽然使用基于侵袭性APP/ ps1的动物模型获得的结果对散发性AD发病机制的直接翻译可能有限,但结果支持了这样的观点,即斑块溶解策略或阻止致密斑块形成不应该是靶向a β治疗的主要目标。

    实际上,早期但经常被忽视的研究表明,在脑中的认知下降和密集的斑块载荷之间揭示了不良的相关性(Terry等人。,1991年),而早期的AN1792临床试验(Bayer等人。,2005年;Nicoll等人。,2019年)。

    基于这些前提条件和目前Lemke小组的论文,我们鼓励将我们的注意力集中在早期错误折叠的寡聚物种作为中心分子实体负责AD的致病作用(Cline等人。,2018年)。从机制的角度来看,未来预防或治疗自发性AD的最佳a β疗法应该是高选择性中和早期错误折叠的低聚物,而不是生理的a β单体周转(Hillen,2019.)或斑块溶解。

    在过去,反对发展这些抗体的主要争论是实际生物标志物的不可用性与有限数量的患者,时间和成本中的早期临床研究中的决策点中的决策点。随着TAU地区的突破生物标志物发育(例如,Barthélemy等,2020年)在过去的两年中,我们现在应该具有可靠且易于血液的读数,以测试通过相关临床环境中的特异性特异性抗体来测试由Aβ低聚物诱导的这些早期异常性TAU物种的机械效能。高度Aβ寡聚物特异性抗体和疫苗已被尿液呈描述(Hillen等人。,2010年;Gibbs等人,2019年)。

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  8. 这是优雅和有趣的工作。作为一个可能的下一步,重要的是要确定衍生自循环单核细胞的巨噬细胞样细胞是否表达相同的TAM受体星座,并以相同的方式表现为扩散Aβ沉积。

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  16. 明天没有明天
  17. 糖尿病相关疗法的试验:主要是一个胸围
  18. 联合困惑:Trem2拼图在陶斯的研究人员
  19. Bexarotene-First临床结果突出了矛盾

研究模式引用

  1. appswe / psen1de9(第85行)
  2. 5 xfad (B6SJL)

论文被引用次数

  1. Tyro 3家族受体酪氨酸激酶的稳态调节免疫系统科学。2001年7月13日; 293(5528):306-11。PubMed
  2. 吞噬和清除凋亡细胞是由MER介导的自然。2001年5月10日; 411(6834):207-11。PubMed
  3. TAM受体调节小胶质细胞生理的多种特征自然。2016年4月14日; 532(7598):240-244。EPUB 2016年4月6日PubMed
  4. TAM受体是先天免疫反应的脂肪抑制剂细胞。2007年12月14日; 131(6):1124-36。PubMed
  5. 由于阿尔茨海默氏病小鼠模型的脑中的淀粉样蛋白β的吸收,微胶鸡有助于通过细胞死亡的斑块生长峡谷。2016年12月64日(12):2274-2290。EPUB 2016年9月23日PubMed
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进一步的阅读

主要论文

  1. 微胶鸡使用TAM受体来检测和吞噬淀粉样蛋白β斑块NAT IMMUNOL.。2021年4月15日;PubMed