小胶质细胞与淀粉样斑块紧密相关,但科学家们才刚刚开始研究它们与tau蛋白缠结的关系。在11月20日的《自然》杂志上,德国波恩神经退行性疾病中心的Michael Heneka和他的同事们认为,小胶质细胞炎症也会刺激tau细胞的毒性。作者发现,激活的小胶质细胞分泌促炎细胞因子,向神经元发出信号,使tau蛋白磷酸化增加。在tauopathy小鼠模型中,通过删除NLRP3炎性小体来保持小胶质细胞静止,可以阻止缠结的形成。炎性小体的缺失也阻止了tau蛋白在注射Aβ时的聚集。

  • 活化的微胶质细胞释放细胞因子,用于在神经元中引发Tau磷酸化。
  • 消融小胶质NLRP3炎性小体可抑制tau小鼠中的缠结。
  • 它还防止了注射Aβ种子引起的缠结。

调查结果增加了微胶质细胞推动阿尔茨海默氏症病理的证据,并暗示他们可以将斑块连接并缠结在淀粉样级级联中。“Aβ激活了先天免疫系统,驱动着Tau磷酸化,”Heneka说。

“这些都是令人兴奋和戏剧性的结果,”德克萨斯大学达拉斯西南部医疗中心大学的Marc Diamond告诉Alzforum。“看看炎症组抑制剂是否产生类似的效果,以及这些效果是否跨越不同的小鼠模型和其他蛋白质病的不同效果是非常有趣的。”

炎症势力妥腔疗法。Tau22小鼠(左)在海马中积累磷酸化的tau蛋白(黑色);如果它们缺乏NLRP3炎症小体(右图),就不是这样了。[礼貌依据,自然。]

此前,Heneka提出了对淀粉样噬藻播种中的小胶质细胞的作用,提出了激活的微胶质细胞分泌蛋白质复合物,称为ASC斑点,可加速Aβ沉积(2017年12月新闻). 其他研究小组也将淀粉样变归咎于小胶质细胞,报告称当它们缺失时几乎完全没有实质性斑块(2018年3月新闻;2019年9月的新闻).

小胶质细胞和tau病理学之间的联系更为薄弱。费城宾夕法尼亚大学的Virginia Lee小组在tau症模型中牵涉到小胶质细胞在缠结形成中的激活(2007年2月新闻).位于阿尔伯克基的新墨西哥大学的Kiran Bhaskar的研究表明,tau蛋白病理和扩散中的小胶质细胞病变(2010年10月的新闻;Maphis等人。,2015年).最近,David Holtzman在圣路易斯华盛顿大学绑在缠结形成和神经变性的小胶质猿(2019年10月新闻).然而,究竟是如何促使TAU病理学仍然不清楚的。

为了进行调查,Heneka和同事转向陶22表达携带P301S和G272V突变的人类tau的小鼠。这些小鼠在3个月时出现缠结和胶质增生,6个月时出现记忆问题,9个月大时出现广泛的病理学改变。第一作者克里斯蒂娜·伊辛(Christina Ising)发现,在3个月时,皮质中的促炎症信号增加。到8个月时,一些小胶质细胞已经呈现出活化的、变形的形状。这些细胞已启动NLRP3炎性体,如ASC斑点和促炎细胞因子IL-1β的释放所示,它们与tau缠结相邻。

这使Tau病理变得更糟吗?是的,发现了。当作者用NLRP3敲除培育Tau22小鼠时,十字架只累积了一半的多关磷酸化和聚集的Tau 11个月作为Tau22小鼠。用抗体AT8检测磷酸盐,其识别丝氨酸202和苏氨酸205中的磷酸化。没有炎症组的小鼠以及莫里斯水迷宫中的野生类型。

研究人员使用主要细胞制剂来调查这可能发生的情况。来自小鼠微胶质细胞的条件培养基在Tau丝氨酸396和小鼠神经元中的Ser404培养磷酸化,指向可溶性因子。阻止神经元的IL-1受体,或其下游效应器,防止p-tau。这表明IL-1β可能是罪魁祸首。通过影响神经元酶,似乎这种细胞因子似乎加速Tau磷酸化。在缺乏NLRP3的Tau22小鼠的海马中,GSK-3β和Camkii-α激酶在磷酸酶PP2A更活跃时不太活跃;一起拨打Tau磷酸化。

但究竟是什么首先激活NLRP3呢?作者报告说,在Tau22小鼠中,可能是tau蛋白本身。在这些小鼠的原代小胶质细胞培养中,2 μM的外源性单体和寡聚tau蛋白,而不是原纤维,使NLRP3加速。野生型和突变型人类tau蛋白都有这种作用。这些发现表明了一个反馈回路,tau蛋白的积累引发炎症,然后引发tau蛋白的病理。

广告呢?作者总结说,在这种疾病中,Aβ可能启动了导致小胶质细胞增生和缠结的级联反应。他们注射了脑匀浆APP/PS1小鼠进入3个月大的Tau22动物的海马。五个月后,他们的海马中积累的高磷酸化tau是对照组Tau22的两倍。然而,NLRP3基因敲除受到保护,APP/PS1匀浆对tau没有影响。

Heneka认为,这些数据揭示了斑块和缠结之间的机械联系。研究人员早就知道聚集的Aβ会触发小鼠体内的缠结形成(2001年8月新闻;Bolmont等人,2007年).人类成像验证了老鼠的数据,显示斑块在大脑中的扩散为神经缠结打开了闸门,从内侧颞叶(2016年8月新闻;2017年6月新闻;2019年5月新闻).但这两种疾病之间的确切联系仍然是个谜。

现在研究在Microglia作为缺失的链接归巢。人类后蛋白质皮质的统计分析发现,小胶质激活遵循斑块,但在广告脑中缠结(2019年2月的新闻).遗传学表明,一个人是否会患上老年痴呆症的关键因素是他们的小胶质细胞对淀粉样蛋白的反应(2019年4月会议新闻;2019年8月新闻;2019年11月的新闻).本数据加强了微胶质细胞作为级联的基础植物的证据,淀粉样蛋白后,但在Tau病理学和认知下降之前。

Heneka认为Alzheimer是一个继电器比赛,其中一系列不同的病态推动了这种疾病。淀粉样子是第一个赛道。他说,一旦通过发酵胶,靶向淀粉样淀粉样品并不好,他说。同样,一旦小胶质细胞开始形成缠结形成,可能已经通过了抑制炎症的窗口。这意味着治疗干预必须定制到疾病阶段。Heneka指出,复杂的事项,不同的脑区可能在该级联的这种级联中的不同阶段。和不同的微胶质细胞也可能处于不同的活化阶段。目前对人脑活检样品的分析表明,依赖于人的年龄,大脑中的位置以及历史创伤的类型的微胶质激活状态的光谱(2019年11月的新闻).

要尝试解决这个问题,Heneka帮助运行了DELCODE该研究通过认知测试、流体生物标志物、结构MRI和PET对大约1000名AD不同阶段的患者进行了跟踪。目的是将脑脊液和血液中的炎症标志物与大脑特定区域的神经变性联系起来。“我们想要建立整个疾病轨迹的炎症图谱,以便知道在疾病的哪个阶段应该治疗哪个大脑区域,”海内卡解释道。

一种可能的治疗方法是抑制NLRP3炎症体。有多种化合物可以做到这一点,Heneka指出,生物技术和制药公司正在开发脑渗透抑制剂(2017年9月的新闻;2019年11月的新闻). 今年早些时候,诺华收购了IFM Tre,它是IFM Therapeutics的一个子公司,在1期试验中具有系统性NLRP3抑制剂,在临床前研究中具有脑渗透剂版本。

小胶质细胞炎症也可能有助于传播其他疾病。首尔国立大学医学院的Seung Jae Lee在今年早些时候报告说,注射到小鼠大脑中的α-突触核蛋白寡聚体不会仅仅通过模板错误折叠传播。相反,这些低聚物刺激小胶质细胞增生,然后释放促炎细胞因子,触发附近神经元中的α-突触核蛋白聚集(2019年5月会议新闻)-马多琳·鲍曼·罗杰斯

评论

  1. 本文将NLRP3作为AD治疗干预的靶点。Michael Heneka的实验室之前的数据显示NLRP3在淀粉样蛋白播种中的作用,已经表明它是一个靶点(Venegas等人,2017年). 本文中IL-1β促进tau病理学的含义与Bruce Lamb实验室先前的工作和我们自己的数据一致(Bhaskar等人,2010年;Mancuso等人。,2019年).

    参考资料:

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    小胶质细胞fractalkine受体对tau蛋白病理的调控神经元.2010年10月6日; 68(1):19-31。PubMed.

    CSF1R抑制剂JNJ-40346527抑制P301S小鼠小胶质细胞增殖和神经退行性变头脑. 2019年10月1日;142(10):3243-3264.PubMed.

  2. Ising等人的论文对定义小胶质细胞激活在促进tau病理中的有害作用做出了非常重要的贡献。在小鼠模型中,炎性小体对淀粉样蛋白病理有类似的影响。也许一个关键因素是,淀粉样蛋白对tau病理的一些影响是由炎性小体依赖过程介导的。当然,这将提高炎症小体活性的抑制,作为阿尔茨海默氏症测试的药物靶点。

    这项工作中有许多关键问题。目前,当先天免疫系统激活开始以导致阿尔茨海默痴呆症的假设事件的序列开始时,在人类中尚未证明。这些结果预测,在淀粉样蛋白沉积和Tau沉积之前,预期至少增加重大增加。

    第二个问题是炎症组合如何影响吞噬作用。似乎在一些激活状态下,微胶质细胞可以透明淀粉样液沉积物。如何激活炎症组与这些有益的显微胶质激活的有益结果非常重要。

    最后一个惊喜的是,老化11周月的结果在小胶质细胞中的基因表达是在转基因化tau沉积小鼠和非转基因小鼠相似的变化。这尤其令人惊讶,因为11个月大的老鼠是一个中年人,而不是一个老年人。由于老化是的效果的一部分有助于AD可能是有益的小胶质细胞功能的衰老,学习衰老状态如何影响炎性体是至关重要的概念。

    Heneka集团的优秀和令人信服的工作。

  3. 阿尔茨海默病的特点是Aβ细胞外沉积和神经元内过度磷酸化的tau蛋白积累。先前的研究表明,痴呆症与tau蛋白有很好的相关性,但与Aβ负担无关,这表明tau蛋白聚集可能是疾病进展的最强驱动因素。然而,淀粉样蛋白病理在痴呆症首次临床症状出现前几十年就开始了,这表明Aβ结合其他因素可能最终引发tau蛋白病理和神经退行性变。这就引出了一个非常基本的问题:a β和tau之间的联系是什么?它们是如何相互影响的?

    伊辛和他的同事们的最新研究为这个困境提供了一些线索。同一组研究人员此前已经证明,炎性小体(一种导致炎性细胞因子il - 1β产生的蛋白质复合物)是由a β (Heneka等人,2013年).此外,炎症小体成分可以释放到细胞外环境中,促进Aβ沉积,从而放大淀粉样蛋白病理(Venegas等人,2017年).在大脑中,炎性小体表达于小胶质细胞中,小胶质细胞是脑疾病期间IL1β的主要来源。

    随着目前的工作,ising和同事表明,炎性炎症在临床痴呆症和阿尔茨海默病的患者的脑中是活跃的。在随着年龄的增长中,在转基因小鼠模型中复制了同样的结果。接下来,作者评估了同一鼠标模型的TAU病理,但缺乏炎症组综合体的关键组分(即NLRP3和ASC)。有趣的是,炎症组织缺乏的小鼠被显着保护,并显示了降低的Tau负担和改善的记忆技能。

    同事和同事提供了证据表明,缺乏炎症组的小鼠未能诱导蛋白激酶Camkii-α,其在Tau高磷酸化和聚集中起着关键作用。相比之下,微胶质细胞衍生的IL1β增加了Camkii-α的水平,并促进神经元中的Tau聚集。类似地,Tau单体和低聚物,但不是原纤维,诱导微胶质细胞中的IL-1β释放。最后,作者表明,Aβ以炎症依赖性方式恶化了小鼠的Tau沉积。

    总之,这些数据阐明了a β和tau病理学之间的一种新的联系。Aβ积累引发小胶质细胞炎性小体激活,随后释放il - 1β,进而激活神经元中的激酶,诱导tau蛋白过度磷酸化和聚集。未来的研究将确定炎症小体是否可能成为阿尔茨海默病和tau病理的一个有希望的治疗靶点。

    参考资料:

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    微胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默病中的跨越种子淀粉样蛋白-β自然.2017年12月20日,552(7685):355 - 361。PubMed.

  4. 这篇由Heneka实验室撰写的手稿在tau病小鼠模型中解剖了炎性小体激活对tau病理的影响。炎症反应加剧可加速tau病理的概念与之前的报告有关,该报告表明小胶质细胞可能是tau聚集相关神经变性的必要条件(Shi et al., 2019). 这项研究补充了大量文献,表明在各种神经退行性疾病的小鼠模型中,抑制炎症和/或促炎症细胞因子的释放可以改善神经元活动缺陷和认知能力下降(Prokop等人,2019年).

    正如他们之前所证明的,炎性小体激活也与Aβ聚集相关(Heneka等人,2013年;Venegas等人,2017年),作者将Aβ和tau磷酸化上游炎症置于淀粉样变注射模型中。本文为淀粉样蛋白级联假说(哈代,2017年)阿尔茨海默病的疾病(AD)发病机制,将Aβ沉积,TAU病理和免疫应答整合到最终导致神经变性的级联事件的复杂图片中。

    虽然这项研究为炎症过程在tau病理进展中的作用提供了重要的见解,但也有一些值得注意的地方,以扩大这项研究的发现。

    首先,所使用的小鼠模型依赖于携带两个致病性tau突变的tau变体的过表达,而不一定反映在散发AD中观察到的tau聚集的速度和模式。炎症小体失活对其他表达野生型tau蛋白并表现出更长的进展时间的tauopathy小鼠模型的影响的研究将是非常有用的进展。

    其次,使用敲除动物模型实现了炎症灭活的影响,这通常会产生由于未缺失的关键信使蛋白的永久性不存在而产生补偿性信号通路。因此,炎症组抑制剂作为治疗的研究将是验证潜在治疗干预措施的验证该途径的一个非常重要的下一步。

    第三,目前小胶质细胞相关基因中的大多数遗传风险变体都是部分功能丧失变体,这为免疫激活而非免疫抑制作为潜在治疗策略提供了重要依据(Golde 2019). 这只是强调了该系统的复杂性,在该系统中,找到免疫反应的激活和抑制之间的正确平衡对于解决人类AD状况至关重要。

    参考资料:

    tauopathy小鼠模型中小胶质细胞驱动APOE依赖性神经退行性变J Exp地中海.2019年11月4日; 216(11):2546-2561。EPUB 2019年10月10日PubMed.

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    利用免疫蛋白酶来治疗神经变性疾病神经元.2019年3月20日; 101(6):1003-1015。PubMed.

  5. “这意味着治疗干预必须根据疾病阶段定制。”

    在这些治疗药物真正可用之前,建议高危患者尽量减少接触有毒物质,包括柴油尾气,这些有毒物质有可能激活小胶质细胞并促进NLRP3炎症小体的激活,这似乎是谨慎的,而且无害。

    参考资料:

    小胶质细胞通过神经炎症机制介导柴油废气颗粒诱导的小脑神经元毒性神经毒理学.2016年9月,56:204 - 214。2016年8月16日PubMed.

    柴油机排气加速阿尔茨海默病小鼠模型斑块的形成部分纤维毒物.2017年8月30日; 14(1):35。PubMed.

    PM2.5暴露会加剧低聚淀粉样蛋白β诱导的神经元损伤,并在阿尔茨海默病的体外模型中促进NLRP3炎症体活化j神经炎炎症.2018年5月2日,15(1):132。PubMed.

    空气污染与大脑:接触亚慢性柴油尾气会导致神经炎症,并提高神经退行性疾病的早期标志物j神经炎炎症.2011年8月24日; 8:105。PubMed.

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参考文献

新闻引文

  1. 小胶质细胞扩散Aβ斑块吗?
  2. 擦除微胶质细胞可防止神经炎斑块
  3. 小胶质细胞是斑块工厂吗?
  4. Tau毒性 - 无缠结,但与炎症捆绑
  5. 论文警告:Fractalkine受体以相反的方式攻击Aβ, Tau
  6. 在陶病中,载脂蛋白e通过小胶质细胞破坏神经元
  7. 终于联合了?Aβ发现影响缠结形成
  8. 脑成像表明Aβ释放了Tau的致命一侧
  9. PET扫描分析表明淀粉样蛋白和Tau蛋白之间存在联系
  10. 纵向TAU-PET链接Aβ随后崛起皮质TAU
  11. 病理级联,斑块后小胶质细胞活跃,缠结前
  12. 表达式,表达式,表达式使用eQTLs登录的时间
  13. 与微胶质基因表达的变化相关的广告遗传风险
  14. 细胞特异性增强子Atlas可降低小胶质细胞的AD风险。再一次。
  15. 人类大脑中有一群小胶质细胞
  16. 新广告目标:用硼沉默NLRP3炎症吗?
  17. 醋氨酚衍生物调节小胶质细胞,促进斑块清除
  18. 免疫细胞是否促进α-Synuclein病理的扩散?

研究模型的引用

  1. THY-Tau22
  2. APPswe / PSEN1dE9(第85行)

纸条引文

  1. 活性小胶质细胞驱动Tau病理并有助于大脑中病理陶的蔓延头脑.2015年6月,138 (Pt 6): 1738 - 55。3月31日PubMed.
  2. 胰腺苷酸β - 脑提取物的脑内输注和APP X TAU转基因小鼠中的淀粉样蛋白β沉积诱导TAU病理美国病理学杂志.2007年12月; 171(6):2012-20。PubMed.

外部引用

  1. DELCODE

进一步阅读

主要论文

  1. NLRP3炎性小体激活驱动tau蛋白的病理自然. 2019年11月;575(7784):669-673.Epub 2019年11月20日PubMed.