近年来,研究人员已经磨练了将皮肤细胞直接转化为神经元的工艺。然而,据加利福尼亚州的Salk Institute在Salk Institute在加利福尼亚州的Salk Institute领导的研究,现在,这些神经元对其更好的干细胞衍生的对应物具有优势。直接诱导的神经元反映了捐赠者的年龄,甚至他们是否来自一个具有阿尔茨海默病的人。虽然皮肤成纤维细胞被抑制了在大脑中肆虐的退行性疾病,但从它们诱导的神经元采用了广告签名。他们的神经元形象是摇摇晃晃的,他们的突触函数弱,而且它们表现出压力的迹象。该签名可能已通过外膜遗传修改传递。相比之下,源自诱导多能干细胞(IPSC)的神经元显示出更温和的疾病签名。在4月27日在细胞干细胞中发表的发现表明诱导的神经元可以比IPSC衍生的神经元更准确的AD模型。

  • 诱导神经元的转录组在广告中看到的匹配。
  • 来自广告的人的诱发神经元不成熟,突触少。
  • 这些人反映了捐助者的年龄;IPSC衍生的神经元没有。

IPSC衍生的神经元已成为研究细胞水平的疾病机制的职位。然而,因为在分化为神经元之前,它们在胚胎状态下使坑挡,因此IPSC衍生的细胞含有幼细胞的特征。替代品是直接从另一种分化的细胞类型诱导的神经元。通过使用转录因子的公正混合,研究人员可以直接将成纤维细胞直接转化为神经元,绕过多能步骤(2010年1月新闻;赫迪等人。,2019年)。

此前,Gage及其同事据报道,与具有新生神经元属性的IPSC衍生的神经元不同,诱导神经元表达反映捐助者年龄的转录组(2015年10月新闻)。他们也可以承受神经退行性疾病的印章吗?

最后,装载神经元?从AD患者和对照中的皮肤活组织检查开始,成纤维细胞转化为神经元。与控制INS相比,AD INS具有更少的突触,但更多的压力和细胞周期基因表达。它们似乎脱节了,染色体开阔。IPSC衍生的神经元显示出少数疾病迹象。[Cellset等,细胞干细胞,2021.]

为了解决这个问题,首先作者杰罗斯·默特森和同事产生的诱导神经元(INS)从16人的成纤维细胞,每种神经心理学检测和MRI的19次匹配,未乳化的对照。然后它们测序成纤维细胞和在转录组中。来自广告和对照的人的成纤维细胞没有显着差异。然而,在转化到神经元后,在两组之间差异表达778个基因。更重要的是,在广告签名中,广泛重叠的神经元的基因表达谱直接从Postmortem脑样本的人的脑袋里的人们的广告。参与突触传递的基因被拒绝,而应激反应和细胞周期再进入基因被卷起来。“这些数据表明疾病的已知特征,包括功能性神经元失败,应力响应和细胞周期重新进入,在广告中反映在广告中,”作者写道。

捐助者的疾病状态也被INS中所见的功能赤字承载。与控制权相比,来自广告的人的人有较少的突触,频繁地射击它们,泵出更多的反应性氧气,并患有DNA损伤的迹象。好奇地,它们似乎采取了缺乏的状态,因为它们的基因表达模式表明朝向茎细胞命运的脱差。后者寻找具有先前研究的jibes,表明它在广告大脑中的神经元发生(Arendt,2012年)。

这种广告签名如何赋予成纤维细胞,然后在神经元唤醒?研究人员检测染色质来,怀疑审奈治疗。他们在广告中发现了巨大的开放染色质,仿佛转录控制在全球上松动。它们确定了7,188个基因组的基因组,与控制INS相比,在AD INS中差异可用。其中,97%在AD神经元中更开放。作者认为,这种表述侵蚀可以解释Ad Ins相对于控制INS的褪色神经元形式。侵蚀的原因尚不清楚,但在AD大脑中的Tau病理已与染色质的松动捆绑(2017年4月会议新闻)。

IPSC衍生的神经元是否享有这些特征?为了调查,科学家从他们在捐赠者中的20个子中制备了IPSC衍生的神经元。他们发现,来自对控制的人的人的IPSC衍生神经元之间没有显着的基因表达差异。一些基因表达差异几乎达到意义;它们在很大程度上与直接诱导神经元中鉴定的AD基因重叠,表明抑制签名。

由于年龄是广告的最强的非遗传危险因素,研究人员询问INS的AD签名是否反映了加速老化的状态。它们使用了几种年龄的尺寸,包括DNA甲基化模式和表达年龄相关基因。正如预期的那样,与成年神经元紧密相处,而IPSC衍生的神经元类似于胎儿细胞。有趣的是,AD和控制股的老化标记没有差异,表明广告不仅仅是一种加速老化的状态。相反,广告签名与正常老龄化不同,但依赖于年龄。

“这项工作提供了一个伟大的模型来研究老龄化和神经变性之间的联系,”比利时Ku Leuven的Bart de Striper。他认为表述对象的年龄相关的侵蚀可能在广告中很重要。“它将推理倒置在旁边,表明AD的病理表型是病理老龄化表现为表观遗传的改变的结果,”他写给阿尔佐姆(以下评论)。

De Strooper想知道AD的定义神经病理签名如何涉及播种的病理转录签名。“后者被衍生自衍生自淀粉样蛋白或缠结病理学的成纤维细胞的神经元捕获的事实表明细胞自主,上游效果,”他写道。“那么如何影响导致经典神经病理学的机制仍有待观察。“

调查结果提出了直接诱导的神经元的问题更适合模拟AD和其他比其IPSC衍生的对手的衰老疾病。IPSCS通过越来越多的中产细胞系储存,可以广泛地获得,其可以转化为不同的神经细胞类型。由Michael病房领导的人类诱导的多能干细胞神经变性疾病倡议(INDI)由Michael Ward在Michael Dured在美国国立衰老研究所,在马里兰州Bethesda的国家衰老研究所标记Courtson,将引入IPSC的134例疾病相关突变线条(5月2021年消息)。因为成纤维细胞对基因组工程顽固并缓慢生长,但载重器不太适合此目的。在评论中,COOKSON,WARD和Andy Singleton的NIA指出,虽然INS可能是独特的,但是检测零星AD的签名,IPSC衍生的神经元患有家族性广告突变具有转录异常(2019年8月新闻;2月2021年新闻)。“由于这些原因,我们在Indi中的策略补充了成纤维细胞衍生的神经元的实验,”他们写道(下面的评论).-杰西卡·瓦特

注释

  1. Mertens等人的论文。识别在零星和家族广告的背景下使用人体细胞的重要方法。一种特别有趣的可能性是鉴定成纤维细胞衍生的神经元具有和使用年龄IPSC的特定年龄相关的途径。如Mertens等人所证明的,IPSC衍生的神经元比成年神经元更紧密地类似于胎儿神经元,因此鉴定与基因突变相互作用的特定老化途径的能力是该领域的一大步。应该指出的是,还有其他老化模仿,用于尝试解决这个问题(Miller等人。,2013年;Vera等人。,2016年),虽然有一些关于他们可以工作的注意力(Pandya等人。,2021)。

    值得注意的是,其他群体的IPSC衍生神经元在潜在受控研究中患有家族性ADRD突变的显着转录异常(kwart等人,2019年, 和Guttikonda等,2021以前被Alzforum覆盖的)。这些不同研究之间似乎具有重叠的转录签名,这可能意味着遗传和零星广告案件之间存在相似之处。此外,对于高度渗透变体,我们可能能够容易地识别与疾病过程相关的分子签名,即使在相对未成熟的细胞中也是如此。如果有人希望检查单一的单一的疾病原因或试图捕获更微妙的多基因风险的平台,则可能会被告知平台的选择,或者衰老的相对效果可能更为重要。

    虽然老年成纤维细胞的直接重新编程为衍生的神经元在技术上和概念上都很重要,但目前存在一些限制。它们包括1)缺乏有效的基因组 - 工程师成纤维细胞的能力,使得产生的中生控制困难,2)由于增长缓慢和有限的产卵潜力而在缩放实验中的挑战。这导致显着的障碍,使细胞试剂传播到社区并禁止需要大细胞数的某些类型的实验。由于这些原因,我们在IPSC神经变性疾病潜水序列的策略在成纤维细胞衍生的神经元中进行的实验(拉莫斯等人。,2021)。

    突变线的同位素系列可以是创建相对高度渗透性ADRD等位基因的细胞模型的适当策略,其可以传播给其他研究人员,并且可能使我们能够识别基因突变的分子会聚,否则将被跨线的代轴变异性掩盖的基因突变来自不同患者。每个乔治爱德华佩勒姆盒的流行主义,所有型号都是错误的,但它仍然是我们的愿望,即某些型号可能是有用的。

    参考:

    基于人类IPSC的血糖诱导老化的晚期发病疾病建模细胞干细胞。2013年12月5日; 13(6):691-705。PubMed.

    通过端粒酶操纵诱导神经元年龄相关表型产生晚期生效的人IPSC病模型细胞代表。2016年10月18日; 17(4):1184-1192。PubMed.

    端粒酶抑制剂BIBR1532的无毒浓度不能降低人机神经发生的无能量性多能干细胞模型中的TERT表达int j mol sci。2021 3月23日; 22(6)PubMed.

    一个大面板的Isogenic App和Psen1突变体IPSC神经元揭示了APPβ-CTFS介导的共同内体异常,而不是Aβ神经元。2019年10月23日; 104(2):256-270.E5。EPUB 2019年8月12日PubMed.

    完全定义的人类多能干细胞衍生的微胶质细胞和三培养系统模型C3生产在阿尔茨海默病中Nat Neurosci.。2021 Mar; 24(3):343-354。EPUB 2021 2月8日PubMed.

    用基因组工程解决神经退行性疾病:来自NIH的新干细胞促进神经元。2021 4月7日; 109(7):1080-1083。PubMed.

  2. 在这种突破性的工作中,MERTENS和同事将AD和控制神经元的转录概况与直接来自成纤维细胞或来自同一供体的IPSC细胞来进行比较。直接诱导的神经元维持与老化相关的表观遗传变化,而IPSC细胞重新编程并失去此签名。对照成纤维细胞和AD成纤维细胞衍生神经元之间基因表达的差异显着,并表明在AD的发展中与年龄相关的“表观遗传侵蚀”的重要作用。通过证明在使用IPSC细胞生成神经元时丢失AD表达曲线,这是证实的。

    该工作提供了研究老化与神经变性之间的联系的伟大模型。它在颠倒的领域转向推理,这表明AD中的病理表型是病理老龄化表现为表观遗传变化的结果。问题是无论是否具体(例如,多种子态风险)是上游这种病理简介。

    一个奇怪的秘密是在非常老年的大脑中维持一个健康的表观遗传概况,如亨尼·霍尔斯泰格的百年人队列所见。更多地到地球是假定的神经病理签名是如何涉及这里鉴定的病理转录签名。后者在衍生自衍生自淀粉样蛋白或缠结病理学的成纤维细胞的神经元中捕获的事实表明细胞自主,上游效果。那么如何影响导致经典神经病理学的机制仍有待观察。

    该方法的进一步发展是将这些神经元整合到更复杂的多细胞模型中,以了解神经元(或其他细胞)中的表观遗传侵蚀如何影响血管 - 胶质胶质神经元相互作用。

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参考

新闻引用

  1. 研究简介:在一个简单的一步中从成纤维细胞到神经元
  2. 直接从皮肤细胞衍生的神经元扮演捐赠者的年龄
  3. 位置,构象,装饰:AD / PD的Tau Biology Dazzles
  4. Indi旨在标准化人类干细胞研究
  5. 家族性广告突变,β-CTF,咒语对内体的麻烦
  6. 在漫步模型中,星形胶质细胞 - 微胶束交叉谈话马刺炎症

纸条引文

  1. 转录富集信号途径的化学调制优化成纤维细胞转化为神经元的el。2019年5月17日; 8PubMed.
  2. 阿尔茨海默病中细胞周期激活和非酸碱神经元mol neurobiol.。2012年4月13日;PubMed.

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