Apoe4是孢子症阿尔茨海默病的最强大的遗传危险因素,已经绑在年轻人中略微更好。现在,由Sebastian Cruck和Jonathan Schott,伦敦大学学院的研究人员找到了老年人的类似福利。在10月7日的自然衰老中,他们报告说,在短期视觉记忆任务中,他们报告了携带APOE4等位基因的70岁的人。优点是轻微的,但甚至在患有脑淀粉样蛋白的人中均出现。“令人惊讶的是,E4内存优势在牛津大学Nahid Zokaei持续存在于Aβ的人,牛福德大学,写信给阿尔佐姆。

  • APOE4载体比非载体更好地记忆对象及其位置。
  • 大脑淀粉样蛋白携带者保持了这种轻微的优势。
  • 这种优势可以解释为什么Apoe4仍然存在于基因组中,尽管增加了一个人的广告风险。

加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的雷诺·拉·乔伊(Renaud La Joie)和玛丽安·夏普劳(Marianne chappleau)更进一步。他们说:“他们可以看到APOE4在老年人中的认知益处,这是非常令人惊讶的。”

APOE4增加淀粉样变和痴呆的风险(2009年4月的新闻2011年6月新闻Morris等人,2010年).在这种无可争议的背景下,多年来一些有争议的研究一直暗示,整个到成年期间,Apoe4载体的型载体具有轻微的认知优势,然后开始衰落(rust等人,2013年Zink等人,2019年Jochemsen等人,2011年).

为了找到答案,第一作者Kirsty Lu和同事将APOE基因型、淀粉样蛋白PET、结构MRI和认知测试数据与1946年英国出生队列的一部分进行了关联。这些志愿者都出生在二战后的同一周,研究人员一直在跟踪他们。在398名认知正常的参与者中在目前的分析中,30%的人携带APOE4等位基因。其中三分之一的人也有脑淀粉样蛋白,而非携带者只有10%。

研究人员通过让参与者回忆几秒钟前在电脑上看到的一个物体,并回忆它在屏幕上的位置来测量视觉工作记忆(见下图)。E每个志愿者重复这个任务24次。Lu和他的同事调整了混杂因素的原始数据,包括海马和白质体积,以及儿童的认知能力。英国苏塞克斯大学(University of Sussex)的詹妮弗·拉斯特(Jennifer Rusted)指出,大多数研究都没有这种程度的人口统计学细节,也没有统计能力分离出影响认知能力的多种混杂因素。

什么是在哪里?在这项测试中,参与者必须回忆他们看到的物体以及它在屏幕上的位置。该测试测试的是识别事物并将其放置在空间中的能力。[卢等人,《自然衰老》,2021年]

正如预期的那样,淀粉样蛋白阳性的志愿者在物体识别方面表现较差,他们选择没有见过的物体的频率比淀粉样蛋白阴性的志愿者多19%,尽管他们都同样会记错物体的位置。相比之下,载脂蛋白e4的表现要好于非载脂蛋白。他们回忆错误物体的可能性降低了14%,把符号拖到离原来位置更近的地方的可能性降低了7%,即使他们选择的是错误的物体。

那些遇到Apoe4和Plaques的人呢?当推动推动时,E4盛行。在淀粉样阳性阳性中,APOE载体仍然比其非E4对应物更精确地召回物体的位置(见下图)。我当然认为淀粉样蛋白的影响会沼泽更加微妙的E4效果,“拐杖录取,肖特同意。“本研究表明E4相关补偿可能延伸到老年人的年龄较大,并且在高功能性质中,可以抵消低水平Aβ沉积的负面影响,”生锈。

E4的效果.当回忆他们以前见过的物体(左)和它在哪里(右)时,载脂蛋白E4携带者(红色)比非携带者(蓝色)犯的错误更少,即使他们的大脑中有淀粉样蛋白。这种效应在有斑块的人中更为明显(右栏)。[Lu等人提供,自然老化,2021年。]

俄勒冈州波特兰健康与科学大学的雅各布·拉伯(Jacob Raber)强调,E4的增强作用是针对短期记忆的,而等位基因会损害健康老年人的长期记忆(佐凯等人,2019年).

伊迪斯考曼大学拉尔夫马丁斯,澳大利亚多久,谨慎地解释了结果。他指出,缩短版本的“在哪里?”通常涉及超过100个迭代而不是这里使用的24的测试,尚未临床验证。然而,La Joie和Chapleau指出,携带E4的人们也在古典口头记忆测试中表现更好。“运营商不仅仅在一次测试中做得更好,这队列中有一种模式,”拉杰告诉阿尔佐姆。

LaJoie和Chapleau很好奇,随着E4携带者年龄的增长,这种认知益处会持续多久。Rusted说,一个完整的模型必须包括如何将缠结纳入E4-aβ认知难题。为此,肖特说,他们将继续跟踪这一队列子集,收集淀粉样蛋白阳性参与者的tau-PET扫描。大约三分之一的志愿者服用了脑脊液,肖特和同事们计划在脑脊液中测量磷酸化tau物种和神经丝光。

最后,作者认为,载脂蛋白e对工作记忆的轻微促进可能解释了为什么尽管它是疾病的主要风险因素,但仍然存在于人类基因库中——这是“拮抗性多效性”的一个例子。其他评论家同意了。杰克逊维尔梅奥诊所的尼尔·格拉夫-雷德福写道:“这篇优秀的论文令人信服地说明了ApoE4拮抗剂在衰老过程中的多效性。“消息韦德曼伯克

评论

  1. 作者提供了70岁左右的载脂蛋白Eε4携带者优越视觉工作记忆的适度统计证据。他们表示,他们的发现与拮抗性多效性假说一致,并声称载脂蛋白Eε4对特定认知功能的有益作用可能持续到老年。

    这项研究有许多局限性,尤其是所用的认知视觉记忆测试的缩短版本,还没有得到验证。在队列选择中有一个显著的偏差,可能会影响他们的报告结果。教育、总体健康、族裔和性别需要得到适当控制,以防止偏见。

    然而,这些发现很有趣,值得在一个更大、特征更好的队列中进行进一步研究,其中APOE ε4携带者与非携带者比例是平衡的,以确定这些初步发现是否具有临床意义。

    载脂蛋白Eε4是载脂蛋白E的祖先等位基因,显然已被证明对年轻人的许多疾病具有群体生存益处。在老龄化的大脑中是否有选择性的认知益处仍有待确定。生活方式因素很可能掩盖了载脂蛋白Eε4优越的视觉工作记忆在未来的研究中,应仔细控制rs和这些因素。

  2. 在这项重要研究中,卢等人评估了ApOE4和PET量化Aβ病理对视觉工作记忆的差异效应。398名认知健康老年人(69-71a年龄和英国1946出生队列的一部分)。E4携带者的回忆能力较好,而Aβ病理学的回忆能力较差。E4携带者也能更准确地回忆位置;这种效应在Aβ病理学较多的人中更为明显。

    虽然拮抗性多效性在早期有益,后期有害,可能在E4效应中发挥作用,但在年轻、中年和老年人ApoE靶向替代小鼠中观察到的基因型差异的一致模式表明APOE基因型在这里可能很重要。值得注意的是E4和淀粉样蛋白负荷之间的相互作用提高了认知能力;当有更多的Aβ斑块病变时,E4携带者的认知能力增强更大。

    延迟几秒钟后,E4携带者对物体位置的回忆增强,这与作者引用的早期研究一致。需要注意的是,这种效应是针对短期记忆的。据Zokaei等人报道,在认知健康的老年人中,E4携带者的长期记忆(包括20分钟延迟)受损,对物体位置的短期记忆增强(佐凯等人,2019年).与认知健康的老年E4携带者的物体位置记忆受损一致,我们报告了基于啮齿动物研究(新图像、新位置或NINL测试)的人源化物体识别测试表现较差。在这项测试中,参与者被呈现第一组12个面板(参考组),每次一个,每次8秒,并要求他们记住图像及其位置。毫不迟延地,向他们展示了第二组12个面板,并提示他们将每个面板识别为与第一组中的相应面板相同[无变化分数],或包含新图像[新图像分数]或熟悉图像的新位置[新位置分数]。他们的回答提供了总的新颖图像新颖位置即时得分,最高为12分[NINL I]。五分钟后(没有再次看到参考集),参与者被呈现第二组,并问同样的问题。

    在115名年龄最大的认知健康研究参与者(平均年龄±S.E.M, 81.60±0.57岁)中,在任何给定的年龄,非E4携带者的估计NINL总得分高于E4携带者。与E4携带者在较短的延迟时间和较长的延迟时间中所看到的相反效果一致,也有E4相互作用的试验;通过比较即时和延迟的物体识别测试总分,E4携带者比非E4携带者表现出更大的性能下降。在Novel Location的得分中,非E4运营商的得分高于E4运营商,女性的得分高于男性。在本研究中,定位记忆也存在性别差异,但未见性别与E4交互作用Zokaei等人,2017

    考虑到寿命的性别差异,非E4-和E4携带男性的比例的伙伴差异可能导致这些分歧的结果有助于这些结果。唾液睾酮水平可能是重要的。对于唾液睾酮水平,我们发现一种性X E4相互作用,E4的唾液睾酮水平高于非E4携带的男性和较低的唾液睾酮水平而不是非E4携带的妇女。唾液皮质醇也可能在对象识别测试中发挥作用。在男性中,唾液皮质醇水平与总氮和新颖的图像分数负相关。在后续研究中,与逻辑记忆和单词召回列表相关的NINL分数,用于检测诊所中痴呆的认知任务以及临床痴呆评级尺度(Haley等人,2012年).

    在小鼠ApoE启动子控制下表达人类ApoE的年轻、中年和老年雌性小鼠中,与E4携带者在更短延迟的试验中增强的认知能力相一致,E4小鼠在水迷宫中定位可见或隐藏平台方面表现出比E2和E3小鼠更好的表现,而没有基因型差异在探索试验(无平台)中观察到的空间记忆保留,在每天的隐藏平台训练中,在最后一次隐藏平台训练后一小时进行(Siegel等人。,2012年).同样,与E3小鼠相比,E4小鼠在被动回避测试中需要更少的试验来达到标准,而在训练24小时后,E3小鼠和E4小鼠的记忆保持没有差异。在被动回避测试中,老鼠会迅速地穿过大门,进入黑暗的隔间,因为老鼠喜欢呆在黑暗中。在进入黑暗隔间时,小鼠接受了短暂的足部电击(0.3 mA持续3秒),并立即被移出室内。如果老鼠在试验期间(120秒)一直呆在光室,门就会关闭,老鼠就会被从光室移走。下一次试验在180秒的间隔后开始。老鼠接受训练,直到它们达到连续三次不进入黑暗隔间的学习标准,或至多10次,以先到者为准。在24小时的保留期后,小鼠被放回光室,重新进入暗室的时间(潜伏期)可达300秒。这些数据表明,E4携带者的短期记忆增强可能并不局限于回忆物体的位置。

    免疫系统可能在这些e4依赖的认知效应中发挥重要作用。一个β(库马尔等人,2016年)和apoe(Vitek等人,2009年)调节免疫反应。例如,淀粉样前体蛋白(APP)结合HIV-1 gag蛋白,将其保留在脂筏中,并阻止HIV-1病毒粒子的产生和传播(Chai et al., 2017).HIV-1 gag蛋白诱导Aβ40和Aβ42的生成,在HIV-1感染的大脑中淀粉样蛋白升高并与HIV-1结合。Aβ42抑制A型流感病毒复制(怀特等人,2014年).E4与增强人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1)细胞进入和HIV-1疾病进展相关(伯特等人,2008年).在单纯疱疹病毒1 (HSV-1)小鼠模型中,E4小鼠潜伏HSV-1基因组拷贝的脑负荷比E3小鼠高10倍(布尔戈斯等人。,2006年).E4也与covid - 19的严重程度和死亡率相关(Gkouskou等人,2021年)而E3小鼠的肝脏、脾脏和肾脏对SARS-CoV-2 S1蛋白的摄取量高于E4小鼠(Rhea等,2020年).ApoE异构体依赖的认知效应是否与ApoE异构体、Aβ和暴露于免疫相关病原体的不同免疫效应有关,值得进一步评估。

    参考:

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  3. Lu和他的同事提出了令人信服的证据,证明在认知正常的APOEε4携带者的人群队列中具有优越的视觉工作记忆。这种优势在脑淀粉样变性(临床前AD)中持续存在(尽管程度较小)由于这些患者中的Aβ几乎肯定是由载脂蛋白Eε4载体状态驱动的,因此本研究将“坏”与“好”并列载脂蛋白Eε4在同一患者中的作用,表明载脂蛋白Eε4可能对早期AD神经病理学改变对项目定位的有害影响具有恢复力。

    作者讨论了造成这种影响的可能因素,认为注意力和编码精度的差异可能解释了这种现象APOEε4的效果。为了支持这一假设,ε4携带者在其他任务中表现得很好,这些任务对注意力和工作记忆有很强的要求,这意味着自上而下的额叶和顶叶网络得到了相对的保存。

    然而,其他可能的解释也值得考虑。除了额叶顶网络,“What was where?”这项任务要求视觉系统的背流,包括后顶叶和枕叶皮质区域。这些区域的血液供应很大一部分来自后循环血管,这些血管更容易(相对于前循环)发生自动调节衰竭(例如,后可逆性脑病综合征,PRES)(Roth等,2017年)和年龄相关的动脉粥样硬化改变(Gewirtz等人,2021年).可以APOEε4对这些过程发挥保护作用,导致通过对神经血管单位的影响向a β沉积传递区域特异性弹性?

    超越机制,ε4载流子可能是可弹性视觉记忆中的广告驱动的可能性可能有助于解释在几种系列患者中报告的ε4载体的低于预期的患者,这些串联注册患者的视觉变异阿尔茨海默病(AKA,后皮质萎缩,PCA)肖特等人,2016年Crutch et al., 2012).这种影响可以通过APOEε4对内侧颞叶变性神经变性易感携带者模式的影响(Crutch et al., 2012La Joie等人,2021年).

    或者,ε4携带者可能会因AD而出现后显性萎缩,但由于视觉记忆的增强,对定义PCA的主要临床表现仍有恢复力,在病程后期出现,或者根本没有。尸检研究报告了PCAε4携带者和非携带者AD神经病理学变化的区域负担需要rs来检验这一假设,理论上认为ε4携带者患有PCA会表现出更大的病理负担,尽管症状水平相似。

    看来,这些人之间的关系APOEε4,AD神经病理学和大脑功能比第一次思想更复杂。解码这种互动可以为患有症状广告患者的认知储备,恢复力和广泛表型变异性提供额外的见解。

    参考:

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参考文献

新闻引用

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  2. 论文提示:载脂蛋白e通过Aβ清除影响阿尔茨海默病风险

论文被引用次数

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进一步的阅读

文件

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主要论文

  1. APOE ε4和β-淀粉样蛋白病理对视觉工作记忆的解离作用Nat老化(2021年)