在阿尔茨海默病级联假说中,斑块释放出缠结;唉,神经炎症的发生位置一直不明确。现在,第一项将人脑中小胶质细胞激活成像与淀粉样蛋白和tau-PET结合起来的研究将神经炎症置于两者之间。在8月26日的《自然医学》杂志上,由Tharick Pascoa领导的研究人员现在,在匹兹堡大学医学院和蒙特利尔麦克吉尔大学的Pedro Rosa Neto,报告了从认知健康到AD痴呆的108名成年人的PET发现。

  • AD大脑中小胶质细胞激活的区域模式反映了Braak分期
  • 在斑块存在的情况下,它与缠结扩散平行并预测缠结扩散
  • 这些数据表明淀粉样蛋白和小胶质细胞一起释放出缠结

在这一群组中,小胶囊激活的区域分布镜像Braak分级,与缠结载荷相关。此外,微胶质激活的程度预测缠结进入后来的Braak地区的蔓延,这表明它推动了这种病理学。值得注意的是,神经炎性和缠结之间的关系仅在淀粉样斑块存在下发生,并且所有三种病理学都是认知下降所需的。

“淀粉样蛋白增强了微胶质激活,以驱动大脑中的Tau繁殖,”帕斯科尔告诉阿尔佐姆。“数据表明神经炎症应包括在广告的生物学定义中。”这些数据中的一些先前在2020年人淀粉样成像会议上呈现(2月2020年会议新闻).

斑块+ microglia =缠结

在具有高斑块载荷(红色刻度)的人中,与广泛缠结的微胶质激活(X轴)的程度与(Y轴)相关。没有斑块(灰色),这种关系消失了。[帕斯科尔等人的礼貌,自然医学。]

其他人热情。“这是一个非常引人注目的学习,当然,我们对微胶质激活,淀粉样蛋白和Tau负担之间的杂交谈话的理解,”新墨西哥大学的Kiran Bhaskar在Albuquerque写信给Alzforum(下面的完整评论).达拉斯德克萨斯大学的Marc Diamond达拉斯表示,它将促进进一步研究。“这种相关性是对矿物等实验室的强大灵感,以测试是否存在可能影响Tau传播的某些可能影响Tau繁殖的炎症信号(以下评论)。

神经炎性与缠结有关
PET成像研究一致表明,当斑块扩散到大脑皮层时,缠结从内侧颞叶突围而出,横扫大脑,在进行过程中攻击认知能力(2016年3月的新闻;2016年8月新闻;2018年2月新闻).但是病理学之间的机械联系仍然是个谜。内侧颞叶含有少量淀粉样蛋白,不太可能发生直接的相互作用。

动物和体外研究暗示小胶质细胞可能是缺失的一环。德国波恩神经退行性疾病中心的Michael Heneka报告说,在小鼠小胶质细胞中NLRP3炎性小体的激活导致细胞分泌细胞因子,触发神经元中的tau蛋白磷酸化(2019年11月新闻).Sarah Hopp在马萨诸塞州的萨拉霍普在查尔斯列表中的综合医院建议了一种不同的小胶囊机制。她发现从AD大脑中分离的小胶质细胞含有TAU种子,细胞释放到培养基中。这些数据暗示,微胶束吞噬细胞素聚集在老化脑中存在的神经元尾,然后尝试但不能消化它,而是最终将其围绕大脑(Hopp等人。,2018年).

通过宠物,帕斯卡纳和同事直接检查了生活人类的微胶质。它们使用PBR28,这是一种结合线粒体蛋白质TSPO的示踪剂。TSPO主要由活性微胶质细胞表达,但有时也通过活性的星形胶质细胞和内皮。不幸的是,TSPO中的常见多态性干扰了绑定,导致许多人中的低宠物信号(2012年4月的新闻).为了解决这个问题,作者只研究了没有这种多态性的副本的人,这相当于它们基因分裂的一半。Pascoal注意到神经炎性炎症性在低亲和力的TSPO粘合剂之间不会变化,因此他认为这项研究的结果将概括为更广泛的人群。Bhaskar赞扬了排除低粘合剂的决定,因为这使作者能够收集更多一致的数据,其中PET信号反映了疾病阶段而不是遗传差异的变化。

参与者来自麦吉尔的老化和痴呆转化生物标志物(TRIAD)队列。在筛选出AD以外的神经系统疾病患者后,研究人员有130名参与者,其中22人是平均年龄23岁的健康年轻对照组。年长的参与者平均年龄为72岁;其中64人认知健康,28人有轻度认知障碍,16人有AD痴呆。所有参与者在基线时都接受了认知测试、核磁共振成像(MRI)和PET扫描,老年组在一年后进行了后续的tau PET扫描。

PBR28显示了什么?吸收与高脑脊髓液晶2相关的示踪剂,在AD中升高的微胶质激活的另一标记。此外,认知性健康的较老参与者中的脑区与来自艾伦人脑阿拉斯的后脑脑样本中的PBR28结合的PBR28匹配了那些患有高Trem2表达的人,表明PBR28信号反映了微胶质激活。全球PBR28信号的强度大致与全局淀粉样蛋白信号相关,如图者AZD4694所见,以及用MK6240测量的整体缠结载荷。

就其区域模式而言,PBR28摄取随着年龄的增长,特别是在原因,后刺,横向颞段和劣质间皮层。然而,这种模式随着疾病而改变,在MCI和AD大脑中照亮更多地区。与缠结一样,微胶质激活从令人认知的健康参与者的Braak阶段,在人们的广告上的更先进的阶段,达到了Braak Stage VI。

小胶质细胞使缠结蔓延

基线TAU PET网络与缠结(左)的纵向变化不相关,但基线下的小胶质网络的强度(右)。[帕斯科尔等人的礼貌,自然医学。]

PBR28摄取量也与一年内tau-PET的变化相关。对基线PBR28和MK6240区域网络的回归分析发现,小胶质细胞网络强烈预测未来的缠结扩散,相关系数为0.92,而基线tau-PET网络没有(见左图).在更多证据表明小胶质细胞激活的因果关系中,基线时经鼻皮质(即Braak 1期)中的PBR28信号预示了后续扫描中Braak后期区域的缠结积聚。

“陶油病理和同事的令人兴奋的观察,Tau病理遵循微胶质细胞活化的变化与超过二十年的细胞和小鼠研究表明,微胶质细胞促炎症激活驱动Tau病理学,”Hopp注意到(下面完全发表评论)。

淀粉样蛋白奠定了基础
淀粉样蛋白在哪里?高斑块负荷和小胶质细胞激活是缠结发生的必要条件。在高皮质斑块负荷的背景下,一个人激活的小胶质细胞越广泛,它们的缠结就越广泛。例如,在经鼻皮质结合PBR28的整体淀粉样蛋白负荷高的人在海马区有缠结,而在Braak IV期结合PBR28的人有广泛的新皮质缠结。在缺乏淀粉样蛋白的情况下,炎症和缠结之间的关系消失了(见故事顶部的图片)。

更让人惊喜的是,Pascoal发现这三种疾病共同导致了认知能力的下降。任何一种单一病理的出现对认知能力都没有一致的影响,但同时出现这三种病理会使一个人的风险增加25倍。

小胶质细胞激活的细微差别
该研究提出了几个问题,特别是微毛利症如何促进纠缠,以及它的激活类型。TSPO绑定是一种不能区分细微差别的微胶质表型的钝器。某些类型的小胶质激活,在疾病的右阶段,甚至可能有助于改善病理学。例如,小鼠研究表明,在淀粉样变性早期的Trem2激活有助于畜形斑块并中和毒性(2016年5月的新闻;4月20日新闻;2020年6月).

在圣路易斯华盛顿大学的David Holtzman指出,他的团体的鼠标研究发现,小胶囊激活伴随着Tau Tauing,而不是促进它(雷恩等人,2019年;2019年7月会议新闻;Gratuze等人,2021年).“我们总是需要记住相关性并不平等的因果关系,”他写信给Alzforum(下面的完整评论)。可以是活性微胶质细胞与缠结相一​​致,因为它们试图腐蚀或消除它们,就像用斑块一样(2019年9月新闻;4月2021年新闻)?

ROSA-Neto将通过操纵微胶质反应性来解决因果关系问题,例如通过调制Trem2,以及测量在动物模型中影响Tau病理的方式。他还希望通过检查炎症的流体生物标志物来拼住AD大脑中的小胶质激活类型。在该宠物研究中,PBR28信号与无数CSF炎症标记相关,包括抗甲醛及其受体CX3CR1,TGF-,CSF-1和IL-8。这些标记中的一些与PBR28信号相比,这些标记比STREM2更紧密地相关。Bhaskar的研究表明,CX3CR1强烈影响小鼠模型的TAU病理,表明该受体的关键作用。

“脑脊液生物标记物可能比PBR28更好地捕捉神经炎症表型的快照,”Hopp同意。

Rosa-Neto将继续遵循此队列,添加纵向PBR28和淀粉样扫描以及额外的TAU扫描,以了解各种病例出现并彼此关系的改变。然而,他认为现有数据已经​​表明,为了有效,抗炎治疗必须在广告中早期开始,然后纠缠在内侧颞叶中脱离。最近发现炎症的液体标记在临床前疾病早期发生变化,增强了这个想法(2021年8月会议新闻).过去的抗炎试验,例如轻度广告痴呆中的米诺霉素中的一种,可能已经开始在疾病中进行太晚,以做任何好的,罗莎-Neto推测(2019年11月新闻).---马多尼尔鲍曼罗杰斯。

注释

  1. 这是一种非常好的稿件,报告淀粉样蛋白,小胶质激活和TAU病理学之间的关联,其相关性表明淀粉样蛋白相关的小胶质激活与TAU病理和认知下降相关。

    我们需要始终记住的一件事是相关性并不等于因果关系。我们实验室的数据表明,在淀粉样蛋白沉积的情况下,小胶质细胞的激活与淀粉样蛋白相关的tau种子形成和扩散有关,而不是更多(雷恩等人,2019年).此外,在淀粉样蛋白模型中去除小胶质细胞也会增加tau的播散和扩散(Gratuze等人,2021年).

    没有TREM2,用R47H TRMB2,或没有小胶质细胞,所有这些都减少了显微胶质激活,实际上有明显更大,而不是少,Tau播种和传播。显然,小鼠模型数据可能不会模仿人类发生的情况;然而,在这种情况下,我认为它提供了直接的实验证据,表明作者在本手稿中索赔的相反,关于微胶囊激活在Tau扩散中的作用。

    参考资料:

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  2. Pascoal及其同事令人兴奋的观察结果表明,tau病理学伴随着小胶质细胞活化的变化,这与二十多年来的细胞和小鼠研究一致,表明小胶质细胞促炎症活化驱动tau病理学。W.Sue Griffin博士可能是“细胞因子循环”的最早支持者之一Kiran Bhaskar博士及其同事在小鼠体内进行的后续研究进一步支持了反应性小胶质细胞可以启动tau超磷酸化和扩散的观点。

    我特别兴奋的观察其他几个CSF炎症蛋白质与PBR28 SUVR,尤其是可溶性CX3CL1,小胶质细胞的配体受体CX3CR1,已至关重要的是与小胶质Bhaskarτ病理学的传播和同事,以及最近由麻省理工等。

    我的研究以及Tsuneya Ikezu博士的研究表明,Microglia通过释放能够在受体细胞中诱导TAU聚集的Tau种子直接分布Tau病理。重要的是,在没有小胶质细胞活化的情况下,Tau与Aβ没有强烈关联的观察结果支持微胶质细胞增强性Tau的想法直接(通过Tau释放)或间接地(通过炎症信号级联)。

    虽然这项通过帕斯卡纳和同事的研究无法确定头皮炎症肠果或头皮种子的小胶质细胞释放,但解释说,他们的观察结果遵循微胶鸡激活网络的变化,它提供了对微胶质细胞在动物和细胞中繁殖的观察结果的关键支持重新承认在人类广告大脑中发生的进程的模型。

    重要的是要注意细微胶质细胞,包括活性微胶质细胞,也可以在限制TAU病理的传播时发挥重要作用。我的研究和他人的研究表明,小胶质细胞能够内化和降解Tau种子,从而减少对其他细胞的繁殖。通过炎症剂(如脂多糖)激活微胶质细胞,可以增强TAU的吸收和通过微胶质降解。

    此外,Gratuze等人。最近报道称,在Aβ的背景下,DEGR2的敲除,抑制了微胶质细胞激活,增强的Tau传播,如MICRIGLIA消融。微胶质细胞对Tau繁殖限制的有益作用并不完全一致,因为克莱顿等人以来。最近观察到微胶质细胞耗尽在Aβ的背景下降低了Tau。

    转录组学研究可能有助于解决这一差异,因为它们揭示了小胶质细胞在AD的不同阶段显示不同的激活表型,早期的小胶质细胞活化可能限制病理,而晚小胶质细胞活化可能加剧它。因此,重要的是考虑有益和有害的方面。当使用配体(如PBR28)时,小胶质细胞激活的一个重要特征是捕获小胶质细胞表型的不完整特征。重要的是,作者将PBR28与CSF生物标记物相关联,这可能更好地捕获数据收集时神经炎性表型的快照;Pascoal等人的数据指向一个有害的小胶质细胞表型ole用于AD患者tau增殖中的小胶质细胞促炎症激活。

    总的来说,这些结果通过提供支持来自Tau病理学的细胞和动物模型的先前实验证据的关键临床数据来增强微血花症激活和TAU病理的联系。本研究突出了跟踪微胶质植物激活作为临床试验中新治疗进展的重要性。

  3. 这是一个令人乐趣的研究,因为它表明了微胶囊激活(无论是什么意思)的强烈相关性与TAU病理的进展。作者提供了一个因果关系,这是有趣但没有明确建议的数据。它似乎同样合理的是,Tau繁殖可能会反过来影响微胶质激活。

    当然,这种类型的相关性对像我这样的实验室来说是一个强大的启发,可以用来测试是否存在某些可能影响tau传播的炎症信号。

  4. 这项非常有趣的研究关注的是小胶质细胞的激活可能对tau蛋白缠结在大脑中的扩散和它们在Braak模式中的共定位有重要意义。共有130名受试者接受了三种示踪剂的PET检查:[11C]-PBR28 PET(小胶质细胞激活)、[18F]-AZD4694(淀粉样蛋白)、[18F]-MK6240 (tau蛋白)。在Aβ和tau示踪剂结合较低的老年受试者中观察到[11C]-PBR28结合增加。小胶质细胞的活化与淀粉样蛋白和tau蛋白的积累被证明是认知能力下降的有力预测因素。该研究清楚地阐明了早期小胶质细胞激活在AD病理和临床症状发展和进展中的重要作用,这一观察结果可能对设计新的AD疾病修饰药物至关重要。

    在最近的一项研究中,在大脑中脑中的高[11C] -PBR28结合在大脑中具有较低水平的淀粉样蛋白水平,并被认为是淀粉样蛋白Pib阴性(Toppala等人,2021年)在AD进展过程中,小胶质细胞激活呈双相性增加,早期保护性小胶质细胞反应后出现晚期更促炎症作用(Leng和Edison,2021年).与Aβ和tau缠结不同,小胶质细胞和星形胶质细胞在大脑中具有重要的生理功能,无论是在发育过程中,还是在成年和老年状态中,并且在胶质细胞和神经元之间似乎存在相互交流。据报道,Tau蛋白会在星形胶质细胞中积聚,这让阿尔茨论坛提出了问题“星形胶质细胞Tau蛋白会导致痴呆吗?””(11月2020年11月).在正常老化期间对微胶质激活和时分分子的同时宠物成像进行研究将非常有趣。

    使用[11C] -Deprenyl PET,我们的研究组在估计临床症状的估计发作前15年促进常染色体显性广告突变载体的高星期间症(Rodriguez-Vietiez等人,2016年)与淀粉样蛋白宠物相比,在星形术中的发散纵向变化。我们还发现了纵向星形症([11C] -depenyl)和18F-FDG PET之间的显着阳性关联(卡特等人,2019年)以及与症状前AD突变携带者星形胶质细胞增生相关的皮质微结构变化(Vilaplana等,2020年).小胶质细胞和星形胶质细胞在AD的早期症状前阶段都被激活了吗?两者是否协同驱动tau的传播?

    在广告中进一步研究胶质胶和TAU成像。最近已经开发了用于成像前曲线症的新的宠物跟踪器,[11c] -bu99008和[18f] -smbt-1,似乎都似乎有前途(Calsolaro等人,2021年;Kumar等人。,2021;Harada等人,2021年).迫切需要新的小胶质细胞宠物示踪剂来规避影响PBR28结合的TSPO多态性的问题。在本研究中,帕斯卡纳和同事必须对503个个体进行基因型,以鉴定130个,具有高亲和力的TSPO结合位点,这将在临床试验设计中难以耗时。

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  5. 在这项研究中,Pascoal等人。从PET成像进行微胶质激活,淀粉样蛋白和TAU病理在约130个体中,即I)基线小胶囊激活,但不缠结,网络强烈地预测纵向Tau繁殖;ii)全球Aβ促进了这一过程,如先前的研究所示;III)与痴呆症相关的三种过程的协同效应导致MMSE评分更糟糕。作者提出,区域活性微胶质细胞和全球淀粉样蛋白沉积之间的相互作用催化Tau繁殖。

    这是一项特别有趣的研究,因为它为我们理解疾病的病理生理机制带来了新的、可能是关键的因素;或者至少在一项优雅的研究中,它提出了一条新的可能探索的途径。

    让我们回顾一下我们如何概念化这些机制。分子神经成像技术的出现使我们能够在体内可视化AD病理本身,即淀粉样蛋白沉积和tau蛋白,是如何“动摇”淀粉样蛋白级联假说的。Knopman等人。,2012年,以及以下讨论Vishnu,2013年;Chetelat 20132013).然后,我们逐渐从一种疾病的单一病理事件的概念,其中a β/淀粉样蛋白是一切的原因,到一种更多决定的疾病概念,承认多种可能的病理途径。a β和tau蛋白可能部分独立发生的想法开始出现,至少在内侧颞叶,也就是说,我们开始看到淀粉样蛋白不是唯一可能的行动者,tau/神经纤维缠结可能是部分独立的病理过程。正如我在2013年所写的,“我们正在步入一个新时代,广告作为一种疾病的单一视图与单个连续病理用β视为唯一的初始和因果盛会可能逐步取代了一个更复杂的图片,广告被认为是一个多参数病理学∠几部分是独立的病理过程。例如,Aβ、tau和可能的其他病变可能部分独立于其他病变,各自既受独立危险因素的影响,又受共同危险因素的影响,并相互作用,从而促进AD神经病理级联。”(Chetelat 2013).

    完全,其他病理元素也可能干预的领域越来越容易发生。值得注意的是,Tau繁殖和相关萎缩的过程仍然是一个谜,刺激巧妙的多峰神经影像学研究的令人谜。这些研究表明,涉及从起点,即“震中”的连接,与神经元扩展假说一致(Raj等人,2015年;杨等人,2019;Mutlu等人,2017年)通过活跃而不是被动扩散过程,并且在功能强大和空间短路连接增加了Tau播种和扩散的可能性(Franzmeier等人,2020年).

    首先认为从内侧颞叶到新皮质的传播依赖于淀粉样蛋白;但随后的研究表明,这种扩散过程以及tau的网络特异性并不依赖于淀粉样蛋白的存在(即,它可能在没有β的情况下发生),但淀粉样蛋白的存在(即,整体淀粉样蛋白而非区域淀粉样蛋白)可能会促进这一过程(Franzmeier等人,2019年;Sepulcre等人,2016年).然而,震中的区域地形仍然出现不足以解释Tau传播的特殊性。病理开始的空间甚至微观结构(细胞)特异性结果与解释Tau扩散的特定地形相关(Bejanin等人。,2017年;De Flores等,2020年;Duyckaerts等。,2013年).重要的是,认为其他机制是为了干预而触发这种传播并解释其地形特异性。

    有证据表明在此过程中的显微激活在动物研究中但不在人类中的作用。Pascoal等人的研究。在人类中提供证据,并前进,提出一种具有特定作用的模型,该模型用于激活的微胶囊作为广告的病理过程的新型活性actor,加入和与淀粉样蛋白和tau病理相互作用。

    这些发现对于开发旨在含有疾病进展的新治疗策略非常重要。Of course more work is needed i) to confirm these results (e.g., with better PET tracers and or solving some methodological issues related with this PET measure of microglial activation; with larger/independent cohorts, with longer-term follow-up), and ii) to further understand what is responsible for microglial activation, and what is responsible for the topography of microglial activation and spread. Indeed, if the specific topography of tau spreading is explained, at least partly, by the microglial activation topography, the latter remains to be understood.

    总而言之,这些结果与越来越接受的观点均匀,即广告不是由于单个病理学演员(负责与淀粉样级级级级级的所有其他事件/表现)负责,而是不同演员之间的复杂相互作用的结果。我们开始接受淀粉样蛋白病理学可能不对所有损害负责;我们逐步开始认为Aβ和Tau(也许是其他病理元素)可能逐步和部分地独立地积累,直到它们相互作用并触发导致加速神经变性和痴呆的级联事件。通过Pascoal等人的研究中,将一个角色分配给Microglia激活作为这个过程中的主要演员,指定该演员可能播放的功能,从而将途径打开到探索这一新可能的途径。

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  6. 这篇非常有趣的论文为小胶质细胞激活和淀粉样变在驱动tau蛋白传播中的作用提供了直接证据,特别是在活体人脑中。这项研究的精心设计只招募了对TSPO有高反应的人,这一点非常重要。统计分析和其他方法也适合得出小胶质细胞活化扩散与tau蛋白呈正相关的结论。分析CSF中的sTREM2和其他免疫调节因子,并将它们与通过Braak分期脑区域的小胶质细胞和tau蛋白传播相关联,也是本研究的优势。

    鉴于最近关于小胶质细胞激活和与痴呆相关的tau病理之间相互作用的证据,本研究与Girard最初观察到的非AD tau病理中的tau-小胶质细胞相互作用非常吻合(Gerhard等,2006年)还有狄克逊的(石泽和迪克森,2001年)它补充了最近关于小胶质细胞通过外显体或其他途径在tau扩散中的作用的报道。

    其他一些研究,包括我们自己的研究,补充了这项研究。我们发现小胶质细胞特异性fractalkine受体(CX3CR1)的缺失足以加速hTau小鼠的tau病理,hTau小鼠是一种tau病的临床前动物模型(Bhaskar等人,2010年)这些反应性CX3Cr1缺陷的微胶质细胞的养护率足以在受体小鼠大脑中推动Tau病理学(Maphis等人。,2015年).这种联系(小胶质细胞驱动tau病理)也被李甘的研究小组在淀粉样蛋白模型中观察到(Cho等,2011年).鉴于这些研究,我认为值得注意的是,Rosa-Neto和同事观察到CSF中CX3CL1显著上调,这也与[11C]PRB28PET显著相关。这一观察结果令人信服,并表明通过CX3CL1-CX3CR1的神经元-小胶质细胞交叉是重要的,值得在人类受试者/样本中进行进一步研究。

    在相关说明中,由于Aβ燃料微胶带驱动的Tau扩散对应于Braak分段,重要的是要通过PET成像(如PSP,CBD,PID等)在非广泛的TauoPathies(如PSP,CBD,PID等)中,重要的是那especially since Virginia Lee’s group has first reported that microglial activation can precede tau pathology in their PS19 mouse model of pure tauopathy (Yoshiyama等人,2007年).

    最后,同样值得一提的是,考虑到我们有一种新的FDA批准的AD药物,我们有兴趣观察服用aducanumab且aβ负荷水平降低的患者是否会在Braak分期的大脑区域显示[11C]PBR28和[18F]MK-6240摄取的解耦。

    尽管如此,这种引人注目的研究肯定会使我们对临床环境中的微胶质激活,淀粉样蛋白和TAU负担之间的交叉谈话的理解。

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  7. 关于这种令人印象深刻的研究的一个重要观点是它在生活中,因此可以提供有关广告病变的时间进程的信息,否则难以访问。该研究结果非常适合Aβ,小胶质细胞和Tau的相互作用,导致患有阿尔茨海默病的疾病,以至于我们最近提出的,这将一些人神经病理细节进入序列,如下:

    步骤I:许多老年人和中年人弥漫性皮质Aβ斑块,即缺乏小凝血性,营养不良神经癖者和P-Tau的斑块。它们是认知性的,表明弥漫性Aβ斑块本身不会引起痴呆。

    步骤二:微胶质细胞认识到Aβ斑块的存在并通过迁移斑块,放弃正常的稳态功能,获取激活的形态,分泌神经毒性物质并启动补体级联。大多数遗传因素增加风险,但没有引起的,AD与小凝血症有关,并在此步骤操作。作为补体级联的最终产物,膜攻击复合物形成毛孔,进化到附近的神经元过程中的侵袭性微生物;所得代谢失调扰动神经炎细胞骨架和神经元传输,导致神经炎斑块的特征不规则增厚和曲折的营养不良神经癖,其积累了应用作为受干扰的运输的反映(APP + / P-Tau-营养不良神经牙)。

    步骤III:相关的神经功能障碍促进聚集的p-tau的扩散,这已经开始在肢体结构中积聚,作为老化过程的一部分(初级年龄相关的Tauoxathy),首先出现在斑块相关的营养不良症中神经菌素(APP + / P-TAU +营养不良神经牙)。

    第四步:P-tau蛋白在神经元内从营养不良的神经突扩散到神经元体,导致神经原纤维缠结。随后,p-tau蛋白通过细胞-细胞转移扩散到整个新皮质,导致进行性神经变性和痴呆。

    小胶质细胞功能的改变有三种方式:(i)支持神经元和突触健康的正常稳态功能的丧失;(ii)对aβ斑块的毒性反应,导致旁观者对神经元过程的损伤,促进p-tau的积累,以及(iii)清除神经元碎片。载脂蛋白eε4是AD的主要遗传危险因素,具有多种作用,包括:增加Aβ的积累,增强小胶质细胞的反应性和损害神经元碎片的清除。

    该假设意味着不同的治疗靶标是适用于广告发病机制的不同步骤:
    步骤I - 初级预防,扰乱Aβ聚集,例如β聚集。活性Aβ免疫疗法。
    步骤II - 二级预防,调节小胶囊活性。
    步骤III / IV - 建立的广告,目标p-tau。

    参考资料:

    邀请评论-理解阿尔茨海默病病理生理学的因果关系:对临床试验的影响神经疗法申请神经杀菌剂。2020年12月;46(7):623-640。Epub 2020年7月25日PubMed

  8. 我恭敬地不同意博士。Bhaskar(“驾驶Tau繁殖”),恰特拉特(“强烈预测”),Nordberg(“早期的显微胶囊激活的重要作用和广告病理学的发展和进展”),Hopp(“Tau病理学遵循Microglia激活的变化”)。

    我敦促考虑代替DRS。Holtzman和Diamond提醒的是,相关性并不意味着因果关系。实际上,它并不意味着方向性。此处相关:AD中的所有抗炎治疗方法都产生了零效果,或更差。是泼尼松(Aisen等人。,2000),羟基氯喹(van Gool等,2001年)、甲氧萘丙酸(Aisen等人。,2000;调整研究Group等人,2007年;Meyer等,2019年),罗非昔布(Aisen等人。,2000;Thal等,2005年)或celecoxib(调整研究Group等人,2007年)统一的结果没有任何好处。

    在Celecoxib,Rofecoxib和Naproxen的实例中,或者所有NSAIDS作为类(Aisen等人。,2000;调整研究Group等人,2007年;Meyer等,2019年;Thal等,2005年;Breitner等,2009年;Sonnen等人,2010年),当AD或MCI的症状病例(大多数情况下,由于AD的最多,可能是AD)的症状案件已经暴露于抗炎治疗时,已经显着更糟糕的结果。这些一致的结果不表明通过帕斯卡纳,罗莎 - 诺罗和其他人陪伴tau纠结形成的神经胶质反应是适应性或防御性反应(Meyer等。,2018年)?

    需要其他形式的分析来确定方向性(当然还有因果关系)来解释这种关联。

    参考资料:

    强的松治疗阿尔茨海默病的随机对照试验。阿尔茨海默病合作研究神经学.2000年2月8日; 54(3):588-93。PubMed

    羟氯喹对早期阿尔茨海默病痴呆进展的影响:一项18个月的随机、双盲、安慰剂对照研究《柳叶刀》.2001年8月11日; 358(9280):455-60。PubMed

    Naproxen和Celecoxib不会在随机对照试验中预防早期结果神经学.2007年5月22日; 68(21):1800-8。EPUB 2007 4月25日PubMed

    纳克内德:萘普生的随机试验,以减缓假设阿尔茨海默病进展神经学.2019年4月30日; 92(18):E2070-E2080。EPUB 2019年4月5日PubMed

    温和认知障碍患者Rofecoxib的随机,双盲研究神经精神药理学. 2005年6月;30(6):1204-15.PubMed

    老年社区队列中既往接触非甾体抗炎药的痴呆和AD风险神经学.2009年6月2日; 72(22):1899-905。PubMed

    非甾体类抗炎药物与神经炎性斑块增加有关神经学.2010年9月28日; 75(13):1203-10。PubMed

    脑脊液免疫标志物与阿尔茨海默病病发生阶段的双向联想阿尔茨海默病.2018; 63(2):577-590。PubMed

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参考

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外部引用

  1. Hopp等人。,2018年
  2. 雷恩等人,2019年
  3. Gratuze等人,2021年

进一步的阅读

论文

  1. 小胶质细胞激活和tau蛋白在Braak阶段共同传播Nat Med..2021年8月26日;PubMed

主要论文

  1. 小胶质细胞激活和tau蛋白在Braak阶段共同传播Nat Med..2021年8月26日;PubMed