碰巧的是,要想知道阿尔茨海默氏症患者的大脑中发生了什么,只需要一滴血。仅仅在三年前还无法想象的是,研究人员现在已经有了与淀粉样斑块、神经纤维缠结和神经退行性变相关的血浆生物标记物——这是AD的三大主要神经病理特征。科学发展得如此之快,以至于C2N诊断公司,一家从基础生物标志物研究发展而来的公司兰德尔·贝特曼在华盛顿大学,圣路易斯的实验室,最近获得了其优点质量标准Aβ测定的认证。在美国,医疗保险服务中心的监管机构在临床实验室改进修正案议定书下批准了该测试。CLIA认证是对研究环境之外的人类样品的任何实验室测试的先决条件。欧盟在体外诊断医疗器械的批准中得到了测试。

  • C2N的血浆Aβ质谱仪获得CLIA和CE批准。
  • 该公司已开始将测试销售给患者和医生。
  • 等离子体p-tau181和p-tau217在其脚跟上夹住。

等离子体磷酸盐测定的显影剂在C2N的脚跟上夹住。最近的出版物和会议演示促使P-Tau181,P-Tau217和P-Tau231在Aβ开始积聚在大脑中不久的证据。这是神经原纤维缠结可以通过宠物检测到的几年,并且在症状之前数十年。研究人员预测这些标志物,这些标志物也区分广告来自其他形式的痴呆,这将导致比基于Aβ更强大的测试,因为它们的较大动态范围磷酸化碎片在血液中的10倍多达10倍广告进行,而Aβ42/ 40比率最多落下约15%。

然而,研究人员对C2N的里程碑表示赞赏。“发展一种clia认证的血液测试,以帮助确定淀粉样斑块的存在或缺失,并在临床环境中向临床提供者、患者和家庭返回信息,是一个重要的里程碑,”写道Eric Reiman班纳阿尔茨海默氏症研究所,凤凰城。他补充说:“我希望我们能看到其他的检测方法,包括血浆p-tau217,跟随这一努力的脚步,并为研究、治疗发展和临床设置提供额外的价值。”Reiman是ALZPath的联合创始人,该公司计划开发血浆p-tau217和其他血液生物标记物,用于研究、药物开发和临床护理。

Oskar Hansson.瑞典隆德大学也欢迎新闻。“我认为这是广告诊断的真正令人兴奋的发展!”他写信给阿尔佐姆。他提供了一个警告。“我们现在需要制定适当的使用标准,以避免滥用和误解对阿尔茨海默病的诊断诊断的新血液检测,类似于CSF AD生物标志物和淀粉样肽肽成像的方法(2013年1月发布会新闻).

为了清楚,C2N的精确度等离子体Aβ测试并不旨在至少尚未成为独立诊断。它已从FDA接收了突破性的设备指定,C2N仍在努力作为体外诊断的批准。

目前,C2N希望这种检测方法能帮助临床医生和科学家做出正确的诊断。这不是一个筛选测试。C2N首席执行官表示:“这是针对在医生护理下有抱怨和认知能力下降证据的个人,正在评估是否患有痴呆症。乔尔·布劳恩斯坦告诉Alzforum。他说:“如果我们能把医生对诊断的信心从55%或60%提高到85%或更高,那么我们就产生了一种有用的诊断工具。”也就是说,该公司直接向消费者推销这种测试。它在45个州、哥伦比亚特区和波多黎各都可以使用,其他州预计很快就会批准。

在诊所,这种检测方法能多快被采用还有待观察。托马斯Wisniewski他告诉阿尔茨论坛,他所在医院的管理部门还没有做出决定。范德比尔特大学医学中心也是如此Angela Jefferson.,谁领导了ADRC。一些医生,至少计划坚持宠物。安德鲁·布尔蒙,VA波士顿医疗保健系统告诉阿尔佐姆他不打算在VA或波士顿记忆中心使用等离子测试。“我可以设想一位无法获得淀粉样态扫描的从业者,”他说。

布劳恩斯坦认识到C2N的测试与淀粉样PET直接竞争,但他认为他的测试有一个明显的优势。他说:“因为它的成本相当低,所以我们希望它的临床价值能得到提高。”他认为,当临床医生为患者权衡他们的选择时,开出血浆检测处方的门槛可能会低于开出PET处方的门槛。precvity的标价是1250美元,而PET扫描的价格通常在3000美元左右。2019年8月会议新闻).精力量的到达可能压力宠物中心以降低淀粉样蛋白扫描的成本。

磷酸盐标记很快进入该竞争空间。汉森认为他们在临床实践中的实施是落后一到三年。除了吹嘘更广泛的范围外,P-Taus可以通过免疫测定来测量,这意味着更多的测试中心可以参与其中。目前,C2N的CLIA批准是用于实验室开发的测试,即,只有C2N在圣路易斯的实验室可以进行测试。C2N预计将有其他网站认证。

TAU接下来吗?
研究人员领导杰弗里·达歌在Eli Lilly踢 - 开始血浆P-Tau革命,当他们为P-Tau181开发了一种免疫测定时(Mielke等,2018年).由此开发的类似免疫测定Kaj Blennow和瑞典哥德堡大学的同事很快跟着。两者都使用两种抗体,一个捕获在苏氨酸181处磷酸化的Tau片段,另一个抗体捕获Tau片段,另一个抗性碎片,另一个抗性碎片。测定可以测量血液中的0.5pg / ml Tau,这足以检测无症状的人的增加,而是通过PET,CSF或等离子体分析测试阳性淀粉样蛋白的阳性。科学家们为P-TAU217和P-TAU231开发了类似的免疫测定。

在两年内,几个组使用这些分析来测量九个队列中的P-TAU181:UCSF记忆和老化中心;前兆叶片退化(ARTFL)研究的推进研究和治疗;李利治疗抗体对焦蛋白的阶段1试验;瑞典生物用途研究;生物功蛋机2;亚利桑那州老龄化和神经退行性疾病脑和身体的研究;哥德堡大学;加拿大三合会的研究;蒙特利尔麦吉尔大学的初级保健队列(2020年3月的新闻2020年4月会议新闻).

综上所述,这些数据表明,血浆p-tau181在Aβ开始在大脑中积累的时候开始在血液中上升,并且它与CSF p-tau181和tau PET信号相关。它还预测了基于陶的Braak分期。血浆p-tau181可将阿尔茨海默氏病与其他痴呆症区分开来,包括如额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹等tau病,AUCs约为0.88。实际上,该亚型作为a β依赖性tau病理的标记。一项新的研究现在增加了第10个群体。

在11月10日的EMBO分子医学在线上,由Blennow和Jose Luis Molinuevo在巴罗拿纳斯研究中心,西班牙,阿尔茨海默氏症和家庭队列的报告调查结果在巴塞罗那。Alfa +遵循健康的志愿者,45岁及以上,由于他们的家庭历史而处于较高的广告风险。友好第一作者MarcSuárez-Calvet,Thomas Karikari,和同事们报告说,131名通过脑脊液Aβ42或淀粉样PET检测出Aβ阳性的ALFA+志愿者的血浆中p-tau181含量高于250名Aβ阴性的志愿者。事实上,即使是那些有边缘PET信号的人——比如。在他们的血浆中有更多的p-tau181,这表明该标记在疾病早期上升。支持这一观点的是,他们发现血浆p-tau181开始缓慢升高时,脑脊液Aβ42/40比值开始下降。

除了淀粉样蛋白和缠结蛋白的相关性,研究人员还发现,血浆p-tau181至少在群体水平上可以预测疾病进展。在亚当拳击手在加利福尼亚大学,旧金山,伊丽莎白Thijssen.研究人员发现,在两年半的时间里,血浆中p-tau181含量越高,认知能力下降越快(thjssen等人,2020年).同样,汉森实验室的研究人员在BioFinder中发现,在长达8年的时间里,水平最高的人患AD的可能性更大(Janelidze等人,2020年).

更重要的是,数据开始表明,这也在个人级别保持真实。这种BODE适用于使用P-TAU来分层临床试验,或跟踪治疗。在7月上传Medrxiv上传的手稿中,伦敦科学家遵循具有轻度认知障碍的个体生物机志愿者。友好第一作者尼古拉斯•卡伦Antoine Leuzy.建模血浆P-Tau181,血浆Aβ42/ 40和等离子体神经膜光(NFL)在148人中中的每一个预测结果的序列。NFL和P-TAU181的组合最佳。在107人的子集中,它在未来四年内预测广告,AUC为0.88。118名志愿者的子集中相同的组合最佳预测认知下降。

Cullen和同事重复了Adni人民的分析。同样,NFL和P-Tau181最佳,预测在74人中有0.88人中的74人中的44人进展,并且最能预测64名志愿者之间的认知下降。

血浆p-tau和a - β是如何联系的?血浆Aβ42/40未提高p-tau181的预后价值。“这是合乎逻辑的,因为AD的症状与tau病理有关,而tau生物标志物的升高似乎依赖于Aβ病理,”作者写道。尽管如此,他们注意到血浆Aβ42/Aβ40可能在临床前阶段增加了价值,此时Aβ42/Aβ40比值已经变得病态,但tau和神经变性标志物仍在增加。Hansson告诉Alzforum:“我认为血浆p-tau217和p-tau181非常适合用于识别MCI或痴呆患者的AD,但为了可靠地检测临床前AD,最可能需要几种基于血液的标志物的组合。”

血浆p-tau181还可以帮助临床医生诊断患有下降综合症的人的痴呆症,如报道胡安Fortea来自巴塞罗那圣堡医院处理AlbertoLleó.Fortea和他的同事在Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI)中追踪各种液体和成像标记物。唐氏综合症患者携带额外的淀粉样前体蛋白基因;大多数人在60岁时患上AD。

在今年11月4日至7日举行的Virtual Ctad会议上,Fortea显示了P-Tau181如何与366个Dabni志愿者年龄相关的血浆P-Tau181水平,但不在44个控制中。由于人们从无症状到前痴呆症和弗兰克阿尔茨海默痴呆症,令人作注的症状,P-Tau181上升了这一症状。

血浆标记物与AUC的AUC志愿者的AUB阳性的血浆标记物显着,比一般人群中看到的相关性较弱。Fortea相信这是因为后者包括永远不会获得广告的人,而对于倒带的人,这是一个时间的问题。“我们认为占敏感度较低的令人越来越低的敏感性。”

在Dabni,血浆P-Tau181与CSF P-Tau181相关,但也与CSF NFL和较小程度的Aβ42相关。它还用MRI测量的皮质萎缩和抑郁型萎缩。Fortea认为p-tau181可以是筛选标记,以检测DS中的痴呆和临床试验。

P-tau217之上
科学家们在血浆p-tau181的承诺而不是抓住敏捷的异形素,没有抓住科学家。汉森的集团和研究人员领导尼古拉斯·巴特尔米华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员发现,脑脊液中的p-tau217比p-tau181更与斑块和缠结紧密相关,脑脊液中的p-tau217的水平比任何其他p-tau标志物都要高,而且它能更好地区分AD和其他痴呆症(2020年4月会议新闻).Suárez-Calvet及其同事们还发现,在Alfa +队列中,基于CSFAβ42/ 40比率测试阳性的人的人在其CSF中的CSF比Aβ-eNGAss具有更多的p-tau217。

缠结与p-tau。PET (x轴)显示,随着淀粉样蛋白负荷的增加,血浆和脑脊液p-tau217的变化超过了缠结的积累。[由Janelidze等人提供,JAMA Neurology 2020.]

那血呢?同样的故事。今年7月,汉森的研究小组报告称,在三个总计1400多名志愿者的不同队列中,血浆p-tau217在区分AD方面优于对照组(2020年7月新闻发布会).它还与34名AD患者的神经病理学队列中的缠结密度相关联。10月17日大脑,第一作者Niklas Mattsson-Carlgren隆德的同事报道,由于广告的人或者在健康年龄匹配的对照中,血浆P-Tau217升高了MCI的人,表明疾病早期患TAU的持续磷酸化。在CTAD,DAGE报告称血浆P-TAU217在华盛顿高地113名科目中追踪的血浆P-TAU217 - 汉密尔顿高地-Inwood社区老龄化项目运行理查德Mayeux.在纽约哥伦比亚大学医学中心尽管这些血液样本是在死亡前三年采集的,但它们之间的相关性非常强,AUC为0.82。

标记的时间表。基于事件的映射预测P-Tau217的CSF水平在等离子体中升高之前转弯异常,并且这些都在射孔,时间或Neocortex中的神经纤维缠结的累积之前。[由Janelidze等人提供,JAMA Neurology 2020.]

血浆p-tau217如何用成像轨道?科学家们将标记物与淀粉样蛋白和TAU PET相关联于生物液中的490个受试者中的标志物。在11月9日Jama神经内科,第一作者Shorena Janelidze同事报告说,患有β-阳性的人在血液中有更多的p-tau217,即使他们在Tau Pet扫描上的神经纤维缠结的神经纤维缠结的阴性中也有阴性。这意味着在缠结开始形成之前增加等离子体p-tau217增加。实际上,使用基于事件的建模来预测生物标志物进展的顺序,Janelidze发现血浆和CSF P-Tau217上升在全球TAU PET转向阳性之前,甚至在他们在敌人皮质中看到一个正的宠物信号,即种子的区域最早的缠结积累(见左图)。“Janelidze等人的调查结果有助于流体生物标志物检测Tau磷酸化和分泌中Aβ-触发变化的领域的新兴共识,”Thijssen和Gil Rabinovici.发表在《美国医学会神经病学杂志》的一篇社论中。“这些变化很可能先于过度磷酸化的tau蛋白聚集成成对的螺旋丝,形成神经纤维缠结并与PET配体结合,”他们补充说。

对于预后,血浆p-tau217看起来也很有希望。在CTAD,Joana Pereira.据报道,隆德大学,预测早期广告中的纵向淀粉样蛋白积累,TAU负担,脑萎缩和认知下降。这些数据来自190个生物液中的志愿者,其中50名已被诊断为广告和15种带有其他形式的痴呆症。所有血浆和CSF标记的基线措施,加上脑淀粉样蛋白,缠结,缠结,皮质厚度,并在基线的皮质厚度又一次又一次。

Pereria将群组分成高低基线水平的血浆Aβ42/ 40,P-Tau181,P-Tau217和NFL的那些。高血浆p-tau217与淀粉样蛋白和神经纤维末端缠结的速度更快,皮质和皮质萎缩比等离子体水平低。高等离子体p-tau181还预测了更快的缠结积聚。然而,在占所有四种等离子体标记的多变量分析中,P-Tau217的预测力是强度的两倍。只有p-tau217预测时间皮质的变薄。

总而言之,等离子体p-tau217似乎更强大的标记。Reiman认为它将是预防或疾病改性试验的治疗终点;是否会追踪临床福利仍有待观察。在CTAD,Reiman表示证据,只有一旦发现有效的治疗。

与此同时,研究人员在先前临床试验期间储存血液样本的回顾性。在他的CTAD介绍中,申请显示了Solanezumab的探险1和2试验的数据分析。在那些试验的淀粉样蛋白PET归档中,血浆P-TAU217鉴定了AUC的AUC阳性0.94,并与进展相关。在CDR-Sum-of-Boxes痴呆率评级规模上更快地衰退,在血浆中衰退超过0.43pg / ml p-tau217的人。Tau Isoform可以用作药物动力学标志物的药物作用吗?可能。在探险中,Plasma P-Tau217每年增加约14%。牌号计算出检测90%动力增加的三分之一减少只需要安慰剂和药物武器中的35人队列。唉,在避免试验中,药物臂都没有显示血浆p-tau217的减少。

在规模小得多的1b期试验中donanemab,然而,有一个信号的暗示。在这项试验中,每月10 mg/Kg和20 mg/Kg剂量的Aβ免疫治疗可使大脑淀粉样蛋白缩小72周。低剂量对血浆tau标记物没有影响,但大剂量在第48周显示出一致的趋势。虽然这在统计学上没有显著性意义,但Dage说,考虑到这组只有5名患者,他并不认为会出现这种情况。他说:“这确实鼓励我们在更大规模的试验中把它作为潜在的药效学生物标志物。”汤姆·费根

评论

  1. 祝贺Randy Bateman和他在华盛顿大学的同事初步开发了这种分析方法,并祝贺Joel Braunstein和他的C2N同事完成了将其引入临床环境所需的工作!这是一项重要的成就,我相信,这仅仅是在临床环境中使用基于血液的生物标志物的开始。

    发展一种clia认证的血液检测,以帮助确定淀粉样斑块的存在与否,并将信息反馈给临床提供者、患者和家庭,这是一个重要的里程碑。我希望我们能看到其他的检测方法,包括血浆p-tau217,也能跟随这一努力的脚步,为研究、治疗发展和临床设置提供额外的价值。

    像任何工具,有更多的工作要做,以帮助临床履行承诺,包括帮助找到最优的方法来沟通信息,扩展的方法使它广泛使用和初级保健设置,信息和利用信息的方式,将供应商的最大价值,患者和家属,在淀粉样蛋白修饰和其他治疗之前和之后。

  2. 我认为这是广告诊断的真正令人兴奋的发展!我们现在需要制定适当的使用标准,以避免滥用和误解新的血液测试以诊断阿尔茨海默病的疾病,类似于CSF AD生物标志物和淀粉样肽成像已经完成的。我会犹豫才能在i)前瞻性研究之前使用基于血液的广告生物标志物,在初级保健环境中进行前瞻性研究,而ii)初级保健医生已经收到了如何解释结果的充分培训。

    在实施临床实践方面,血浆P-TAU分析可能落后一到三年,但是正在进行非常激烈的努力。就个人而言,我认为等离子体p-tau217和p-tau181非常适合鉴定具有MCI或痴呆的个体中的AD,但是几种基于血液的标记的组合最可能是可靠地检测临床前的广告。

    如果一种疾病修饰疗法将被批准用于临床,那么用于检测前驱型AD和轻度AD痴呆的血液生物标志物的需求将大幅增加。

  3. Suárez-calvet等。报告脑脊液中新型p-tau测定的有希望的性能,以检测由于淀粉样蛋白病理学引起的Tau磷酸化的早期变化。它们监测了捕获不同长度(N-TER或中域)和磷酸化残基(181,217和231)的新组合。值得注意的是,它们的结果证实了先前发表于P-Tau181和P-Tau217的认知正常淀粉样阳性参与者中CSF​​ Tau磷酸化的早期变化。作者提出P-Tau231在临床前阶段显着增加。始终如一地,他们在T217,T181和T231测量的P-TAU水平之间报告了良好的相关性。

    Threonine231位于Main CSF截短于残留物224(Cicognola等人,2019年).如本研究中所做的,用一个中间结构域抗体捕获CSF p-tau231将恢复一个相对丰富的非截断的tau片段,包括T231残基。因此,p-tau231可能比p-tau181和p-tau217含量低,如果没有敏感的检测方法就更难检测。值得注意的是,p-tau181, p-tau217, p-tau231和p-tau202是磷酸化物种,在AD脑tau聚集物中富集最多(Horie等人,2020年).虽然这些物种在AD临床前增加,但相应的大脑富集可能会影响它们在脑脊液中的水平,一旦tau病理突出,并可能导致它们在症状阶段减少。

    这些位点是我们在贝特曼实验室开发的免疫沉淀质谱分析所监测的残基的一部分,该分析测量tau磷酸化占用率,或p-tau/tau比值(Barthélemy等。,2019年).P-Tau231目前正在审形队列中正在调查,我们的内部数据与P-Tau217的本网站确认高相关。在临床症状出现前20多年来,滇的P-Tau217在临床症状(Barthélemy等。,2020年).利用我们的质谱分析方法,我们报道了一组包括T111、T153、T181、T217和T231在内的类似的磷酸化变化(Wildsmith et al., ADPD conference 2020)。值得注意的是,其他一些磷酸化位点,如S199、S202或T175,在AD CSF tau中并没有显著的高磷酸化。这一发现支持了tau磷酸化位点特异性修饰,并根据所考虑的位点预测脑脊液p-tau检测的不同诊断效果。

    最后,我发现特别有趣的是,在检测淀粉样变时,N-ter p-tau181比mid p-tau181更精确。这表明磷酸化可能是不同的,取决于所考虑的tau截断片段。

    参考:

    脑脊液中新的tau蛋白片段:与阿尔茨海默病中缠结病理和认知能力下降的关系Acta Neuropathol..2019年2月,137(2):279 - 296。12月13日PubMed

    脑内淀粉样蛋白和tau蛋白磷酸化的生化指标的区域相关性Acta Neuropathol Commun.2020年8月27日; 8(1):149。PubMed

    质谱测量的Tau蛋白磷酸化率在细胞内大脑和细胞外脑脊液室中不同,并受到阿尔茨海默病的不同影响老化前>.2019; 11:121。EPUB 2019年5月21日PubMed

    一个可溶性磷酸化的tau信号将tau蛋白、淀粉样蛋白和显性遗传性阿尔茨海默病的进化阶段联系起来Nat Med..2020 Mar; 26(3):398-407。EPUB 2020 3月11日PubMed

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参考

新闻引用

  1. 临床hai -淀粉样蛋白成像:新的指南和数据
  2. Aβ血液测试准备好了吗?
  3. 阿尔茨海默病的磷tau血浆检测?
  4. 新的测定,新的COHORTS-PLASMA P-TAU181看起来更好
  5. 217-阿尔茨海默尔的最佳磷酸盐标记?
  6. 血浆p-Tau217改变阿尔茨海默病诊断

治疗方法

  1. DONANEMAB.

纸条引文

  1. 血浆磷酸化tau181随阿尔茨海默病临床严重程度增加,并与tau-和淀粉样蛋白正电子发射断层摄影相关阿尔茨海默斯患病.2018年8月,14日(8):989 - 997。2018年4月5日PubMed
  2. 血浆磷酸化tau181在阿尔茨海默病和额颞叶变性中的诊断价值Nat Med..2020 Mar; 26(3):387-397。EPUB 2020 3月2日PubMed
  3. 血浆p-tau181在阿尔茨海默病中:与其他生物标志物,鉴别诊断,神经病理学和纵向进展到阿尔茨海默氏症的关系Nat Med..2020 Mar; 26(3):379-386。EPUB 2020 3月2日PubMed

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主要论文

  1. 新的Tau生物标志物在T181,T217或T231中磷酸化,突出的Alzheimer连续统一阶段的初始阶段,当检测到Aβ病理学的细微变化时Embo Mol Med..2020年12月7日; 12(12):E12921。EPUB 2020 11月10日PubMed
  2. 温和认知障碍中个性化风险预测的血浆淀粉样蛋白,磷酸化Tau和神经覆光2020年7月24日
  3. 早期阿尔茨海默病中血浆磷-陶217水平与Tau正电子发射断层扫描的关系JAMA神经.2021年2月1日,78(2):149 - 156。PubMed
  4. 纵向血浆p-tau217在阿尔茨海默病的早期阶段增加大脑.2020年12月5日,143(11):3234 - 3241。PubMed