FDA基于生物标志物数据批准了aducanumab,希望该药最终能改善临床结果。与该领域的许多研究一样,该机构认为,由于大脑淀粉样蛋白沉积先于认知能力下降,去除淀粉样蛋白将减缓这一滑坡。时间会证明一切,但依赖未经证实的生物标记可能是代价高昂的失败。想想高密度脂蛋白的溃败:制药公司花费数十亿美元寻求药物来提高这种“好”高密度脂蛋白的血浆水平,结果却意识到他们找错了对象。这些药物确实提高了高密度脂蛋白的水平,但并没有减少心脏病的发病率,而且在某些情况下,使患者病情恶化。阿尔茨海默病领域也会走上类似的道路吗?

  • 科学家们在寻找神经退行性疾病的治疗方法时,基本上还是两手空空。
  • 他们的基本假设是否被误导了?
  • 孟德尔随机化可以帮助验证目标。

明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所的大卫·克诺普曼指出:“药物流行病学和治疗试验的益处之间的脱节是一个显著的现象,它不仅困扰着阿尔茨海默病,也困扰着心血管领域。”

对于神经退行性疾病来说,这种流行病学上的脱节长期以来都很突出。在该领域的早期,已获批准的药物被重新用于AD试验,因为流行病学研究表明,它们具有神经保护作用。想想他汀类药物,非甾体抗炎药,胰岛素——都是无效的。

目标或诱饵吗?一些科学家担心,使用关键的神经退行性疾病蛋白作为目标,也作为替代生物标志物,可能会误导药物开发者。(修改后的wikimediacommonscc - - 4.0.]

淀粉样蛋白假说也并不丰富。迄今为止,在试验中没有抗淀粉样蛋白治疗试验,即使是那些使Aβ生物标记物朝着预期方向移动的治疗,也没有显著改善临床结果。BACE抑制剂使认知功能恶化。降低脑脊液tau蛋白含量的免疫疗法尚未对原发性tau蛋白病患者有帮助。提高尿酸盐的药物也是如此,尿酸盐是一种与帕金森氏症有关的保护性标志。最近,一项反义寡核苷酸减少脑脊液中杭丁顿蛋白的试验失败了,因为它风险大于益处。科学家们是否过于相信这样一种宝贵的假设,即治疗即使是经过充分证实的疾病生物标志物也会使患者受益?

一些科学家认为,在神经退行性疾病背后的生物学原理被充分理解之前,药物开发就已经出现了热潮。“这一领域一直受到挑战,因为人们对保护人们免受疾病或增加疾病风险的遗传病变的后果理解不足,而且往往依赖于对生物标志物的相对肤浅的理解,而不了解涉及的分子机制,”扎卡里·斯威尼(Zachary Sweeney)说。在旧金山德纳里治疗公司(Denali Therapeutics)负责发现研究五年之后,斯威尼最近成立了一家多元组学公司。

HDL的传奇故事提供了一个警示。数十年的研究表明,血液中这种标志物水平高的人患心血管疾病的可能性更低。因此,科学家们期望通过药物增加高密度脂蛋白也能达到同样的效果。辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)、礼来(Eli Lilly)、默克(Merck)等公司纷纷介入,开发了阻断胆固醇酯转移蛋白活性的小分子。CETP将胆固醇酯从高密度脂蛋白转化为富含甘油三酯的脂蛋白,包括“坏的”低密度脂蛋白。阻断CETP可增加动脉粥样硬化动物模型的血浆高密度脂蛋白,并保护其免受心脏病。这一切看起来都对人类有效,

唉,这是不可能的。在一项针对15000多名心血管疾病高危人群的3期试验中,辉瑞的torcetrapib未能起到保护作用。尽管血浆高密度脂蛋白升高了72%,但更多服用该药的人发生了心脏病发作甚至死亡。辉瑞在2006年停用了torcetrapib。6年后,罗氏(Roche)又在近16000人中停止了dalcetrapib的3期临床试验,原因还是缺乏疗效,尽管高密度脂蛋白(HDL)有所增加。2014年,礼来公司(Eli Lilly)在第3阶段对1.2万多人的疏散无效后,终止了该项目。默克公司拒绝放弃这项研究,加大了赌注,在为期4年的第三期试验中,对3万多名高危血管疾病患者进行了CETP抑制剂测试。虽然anacetrapib适度降低了主要心血管事件的风险,但这种效果似乎更多地源于它降低了低密度脂蛋白,而不是提高了高密度脂蛋白。默克公司在2017年停用了anacetrapib《Tall and Rader》,2018年)。

发生了什么事?

克诺普曼说:“部分问题源于对该病的基本发病机制没有真正了解。”他补充说:“但几乎可以肯定的一个因素是,对健康人的指示偏向混淆了因果关系的药物流行病学推断。”换句话说,血浆高密度脂蛋白含量高的人可能因为各种原因而健康,是那些其他因素,而不是高密度脂蛋白,阻止了心血管疾病的发生。

人类遗传学研究证实了这一点。在过去的十年里,孟德尔随机化已经成为一种强有力的工具,用来辨别一种特征和一种疾病之间的关系是因果关系还是仅仅是相关关系。这是有帮助的,特别是在生物标志物方面,因为孟德尔随机化消除了混淆流行病学数据的变量,如社会经济学和生活方式因素,如饮食、锻炼等。你瞧,2012年发表的一项大型孟德尔随机化研究并不支持仅仅提高HDL就能降低心肌梗死风险的假设。

这项研究表明,那些继承了内皮脂肪酶396氨基酸丝氨酸-天冬酰胺点突变的人,其血浆高密度脂蛋白水平始终较高——如果根据流行病学数据,这足以将他们的心肌梗死发生率降低13%。然而,这项研究也表明,在经过20项研究的116320人中,丝氨酸变体携带者与天门冬氨酸变体携带者有同样多的梗死风险。同样,基于14个与HDL完全相关的单核苷酸多态性的遗传评分表明,正如流行病学所建议的那样,脂蛋白增加一个标准差并不能降低心肌梗死的风险(博伊特等人,2012年)。

神经退行性疾病领域也不能避免类似的陷阱。在帕金森病的病例中,流行病学数据显示,血液中抗氧化剂尿酸水平高与较低的发病率和较慢的PD进展有关(德劳等人,2005陈等,2009Gao et al., 2016)。在2期试验表明肌苷前体可能增加血浆中尿酸水平后,3期试验于2016年开始。尽管在19个月的疗程中,治疗组的血浆尿酸水平增加了50%,但他们的病情恶化速度与安慰剂组一样快。2018年,与HDL一样,孟德尔随机化研究发现,影响血浆尿酸水平的基因位点与PD发病率或患病率之间没有关联(Kobylecki等人,2018年Kia等人,2018年)。3期阴性试验的临床数据已于本月发表(帕金森研究小组SURE-PD3研究者,2021年)。

Sweeney说:“孟德尔随机化预测,可调节的药物不会对帕金森病产生有益的影响。”“这真的必须成为一种方法。如果你不能验证你的目标,那么你就面临着挑战。”

这对其他神经退行性疾病有何预示?最近的MR研究发现,血清白细胞介素-6水平与AD、PD或ALS风险之间,或饮食多不饱和脂肪酸与AD之间没有因果关系(Zhang et al., 2020Tomata et al., 2019)。MR发现类风湿关节炎和AD风险之间没有关系,并预测通常有效治疗RA的抗tnf -α药物对AD无益处(安德鲁斯和高特,2019年)。

更令人担忧的是,MR提示fda批准的PCSK9抑制剂(调节胆固醇和脂质代谢的关键蛋白酶)可能会使人们面临AD的风险。PCSK9的功能获得突变导致一种形式的家族性高胆固醇血症,而功能丧失突变和以蛋白酶为靶点的单克隆抗体降低血浆ldl -胆固醇水平。根据一项MR分析,如果降低一个标准差,那么AD的风险就会增加近50%。同样的研究发现,将某些他汀类药物用于预防AD (威廉姆斯等人,2020年)。

除了这些例子外,采用MR作为验证其生物标志物和药物靶点的方法,AD药物开发研究进展缓慢。这可能是因为对于阿尔茨海默氏症来说,Aβ参与的遗传因素一直很强。数十种致病性AD突变所有的肽都改变了蛋白水解过程,增加了更长、更淀粉样变形式的比例,而APP中的A673T突变限制了处理,从而保护了AD (2012年7月新闻)。

然而,该领域长期以来一直在努力解释Aβ导致痴呆的确切原因。淀粉样斑块和认知能力之间的相关性很弱,而且许多其他因素似乎也起了作用。许多科学家认为,这些数据并不支持FDA的决定,即接受脑淀粉样蛋白减少作为可批准的替代品,以获得后续临床效益(好时(Hershey)和塔拉尼(Tarawneh), 2021年《普朗什与恶棍》,2021年亚历山大等人,2021年)。

关于Aβ作为关键治疗靶点的争论重新激起了人们的批评。“阿尔茨海默病和所有神经退行性疾病的主要假设,本质上是蛋白质是有毒的。应该结束了。”辛辛那提大学的阿尔贝托·埃斯佩在接受Alzforum采访时表示。Espay认为,斑块之所以有问题,只是因为它们从大脑中移除Aβ42。在6月份的《临床医学》(clinical Medicine)杂志上,斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)的埃斯佩(Espay)和卡里姆?如果他们是正确的,正在进行的a β靶向研究疗法将朝着错误的方向发展。

作者通过分析598名ADNI参与者的数据得出了他们的结论。他们问,有淀粉样斑块的认知健康者和有类似淀粉样斑块的认知受损者的区别是什么。Ezzat告诉Alzforum:“我们发现,不管有多少斑块,认知能力正常的人都有更高的可溶性Aβ42。”

一个β42与斑块。近600例ADNI淀粉样PET阳性患者中,脑脊液a β42水平较高的患者更有可能具有正常的认知功能和海马体积。[图片由卡罗林斯卡学院提供]

其他人认为这篇论文具有挑衅性,但没有说服力。“我必须看到Aβ42相对于Aβ40的相对损失,”瑞典哥德堡大学的Henrik Zetterberg说。前者更粘稠,更容易被拉进淀粉样斑块,因此脑脊液中的Aβ42/Aβ40比值下降。泽特伯格说:“如果那些认知功能完好、对淀粉样蛋白有抵抗力的人的比例正常,那么作者可能发现了一些东西。”“但如果这个比例很低,那么他们可能只是发现了那些产生高水平Aβ的人,而这些人只是处于退化的早期阶段。”

Knopman和Zetterberg在这个问题上是一致的,他写道:“我想看看Aβ40在同样的比较中是如何运行的。”他还指出,该分析可能对Aβ42有利。虽然作者的结论归结为认知和脑脊液a β42之间的相关性比认知和整体淀粉样PET之间的相关性更强,但Knopman指出,低淀粉样蛋白的人被排除在外,而脑脊液a β42高的人则没有。他写道:“通常,人们会认为,排除所有低淀粉样PET患者会降低相关性的明显强度:这是对淀粉样PET的明显偏见。”尽管如此,克诺普曼还是对作者提出这个想法表示赞赏。他补充说:“我希望他们将来能通过更有力的分析充实自己的论点。”

Espay和Ezzat希望他们的发现能启发我们改变看待疾病标志物的范式。埃斯佩说:“我们的关键信息是,神经退行性疾病通常与蛋白质流失有关。”他认为,是的,聚集物会积累,但总可溶性蛋白质会减少,这就是导致疾病的原因。Tau蛋白在Tau病中下降,突触核蛋白在帕金森病中下降,Aβ在AD中下降,前甘露蛋白在FDD/ALS中下降。他说:“没有一个患有神经退行性疾病的人体内有更高水平的这些(可溶性)蛋白质,所以当这些蛋白质被消耗殆尽时,很难维持这种观点。”“我们应该将‘蛋白病’转变为‘蛋白减少’,因为蛋白水平和功能正在丧失,”他总结道。

目前大多数治疗方法旨在降低蛋白质水平。埃斯佩说:“我们已经在人体上做了这个实验。”“以verubecestat为例,我们降低了可溶性Aβ,以至于导致认知能力丧失。”其他科学家主张以更低的剂量再次尝试这些药物(McDade等人,2021年)。

那么,针对tau蛋白、杭丁顿蛋白、突触核蛋白、C9ORF72和其他神经退行性疾病蛋白的类似策略又该怎么办呢?到目前为止,审判看起来平淡无奇。在tau的情况下,百健的gosuranemab完全降低了脑脊液的n端片段,而不影响缠结、AD的认知下降或PSP的临床进展(2021年6月新闻2019年12月的新闻)。罗氏(Roche)的semorinemab在Tauriel 2期试验中降低了前体症状或轻度AD患者的脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白,但没有降低认知功能,尽管在LAURIET 2期试验中,它似乎确实减缓了一些患者的下降(2021年3月新闻发布会raybet网站 )。在一项2期PSP试验中,艾伯维的tilavonemab几乎使脑脊液tau蛋白减半,但对进展没有任何影响(Hoglinger等人,2021年2019年7月新闻)。

减少大脑中的tau蛋白是正确的方法吗?泽特伯格说:“我不认为针对我们大脑中都有的正常tau蛋白会起什么作用。”“在我看来,神经退行性变中tau蛋白的部分是微管中tau蛋白功能的丧失,所以我担心下调方法,无论是反义寡核苷酸或抗体,可能都不是好事。”

斯威尼对此表示赞同。他认为,一旦该领域开始专注于针对细胞外tau蛋白,研究就变成了由叙述而不是数据驱动的。“我们还没有充分尝试去理解编码tau蛋白和非编码遗传变异的确切功能后果,例如,编码tau蛋白的变异如何改变tau蛋白的天然相互作用。我们并没有使用现有的所有工具来验证我们的治疗假设。”事实上,一旦tau蛋白离开它在微管上的基地,它不仅仅形成了神经纤维缠结。相反,它可以广泛地干扰细胞生物学,包括溶酶体降解、核浆运输、突触和线粒体功能(2019年9月会议新闻2019年1月的新闻Tracy等人,2019年)。

其他神经退行性蛋白质目标看起来也没那么快。去年3月,罗氏停止了一项针对亨廷顿的反义寡核苷酸(ASO)治疗的3期临床试验。尽管托inersen将脑脊液mHtt降低了一半,但接受托inersen治疗的患者的情况并不比安慰剂患者好(2018年3月的新闻端点的消息)。这对埃斯佩来说并不意外。“麻生太郎做了它想做的事。它降低了脑脊液的htt,但大脑萎缩和行为变得更糟。”

尽管如此,tominersen的结束对亨廷顿社区是一个特别痛苦的打击,因为一周后,由Wave生命科学公司开发的Phase 1/2 ASO也停止了(Kwon 2021)。

Ezzat和Espay建议重新添加这些蛋白质,而不是试图消耗它们。Ezzat说:“我们想用不太容易聚集的蛋白质来取代肽。”这种方法已经被用于治疗糖尿病,普兰林肽是一种淀粉样变较低的淀粉样蛋白,与胰岛素一起注射以降低血糖水平。

在一种治疗方法改善临床结果之前,这个领域是否在寻找错误的生物标记物和靶点将很难回答。Zetterberg说:“只有到那时,我们才能确定一种生物标志物。”“目前,我们处于不确定状态,但在看到最近的donanemab和lecanemab数据后,我更乐观了。这似乎有某种临床益处,这就是为什么第三阶段试验将非常重要。”

Knopman同意,如果没有临床结果,该领域在验证标记物的尝试上就会受到阻碍,但他对淀粉样蛋白的靶向性不太乐观。他说:“一个复杂领域的标志是,在以更怀疑的态度对待流行病学的治疗益处之前,不会犯同样的错误10次。”汤姆·费根

评论

  1. 我饶有兴趣地阅读了Espay实验室的论文,这篇论文支持AD神经退行性变发病时a β蛋白功能丧失的假设。我的实验室已经研究可溶性a β单体的生理功能超过十年(Giuffrida等人,2009年Giuffrida等人,2015年Santangelo等人,2021年),因此,我们非常欢迎这篇论文。

    然而,我要谨慎地说AD是一种蛋白质减少症而不是一种蛋白质病,因为两者可以共存。实际上,功能性Aβ单体与可溶性有毒低聚体的自缔合可以同时测定这两种物质。在一定程度上,可溶单体可以在二次成核过程中直接与原纤维相互作用而被耗尽。因此,我们需要了解淀粉样蛋白减少和蛋白病在整个神经退行性事件中的相对贡献。在澄清这一点之前,我同意谨慎对待a β靶向治疗策略。同时,神经保护策略限制低聚物的毒性,这是滞后的,不会造成伤害。

    引用:

    -淀粉样蛋白单体具有神经保护作用J >.2009年8月26日,29(34):10582 - 7。PubMed

    单体ß-淀粉样蛋白与1型胰岛素样生长因子受体相互作用,为神经元提供能量供应前细胞>.2015; 9:297。2015年8月7日PubMed

    β-淀粉样蛋白单体驱动神经元有氧糖酵解对能量应激的反应老化(奥尔巴尼纽约).2021年7月21日,13(14):18033 - 18050。PubMed

做一个评论

你必须发表评论登录注册

参考文献

新闻引用

  1. 发现了保护性APP突变——支持淀粉样蛋白假说
  2. 在阿尔茨海默氏症试验阴性后,百健公司上架了Gosuranemab
  3. 百健公司的抗tau免疫疗法Gosuranemab对PSP不起作用
  4. n端Tau抗体消退,中间区域Tau抗体向前推进
  5. raybet网站
  6. 艾伯维的Tau抗体在进行性核上性麻痹中失败
  7. 诱导神经元能识别神经退化的早期迹象吗?
  8. 微管的侵袭:突变Tau使神经元核变形
  9. 反义疗法减少一半脑脊液中的亨廷顿蛋白

论文被引用次数

  1. CETP抑制剂的试验与磨难中国保监会Res.2018年1月5日,122(1):106 - 112。2017年10月10日PubMed
  2. 血浆高密度脂蛋白胆固醇与心肌梗死风险:一项孟德尔随机研究《柳叶刀》.2012年8月11日,380(9841):572 - 80。Epub 2012 5月17日PubMed
  3. 血清尿酸水平与帕金森病的风险安神经.2005年11月,58(5):797 - 800。PubMed
  4. 社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究:血浆尿酸与帕金森病我增加.2009年5月1日,169(9):1064 - 9。Epub 2009 3月18日PubMed
  5. 男性和女性血浆尿酸与帕金森病风险的前瞻性研究神经学.2016年2月9日,86(6):520 - 6。2016年1月13日PubMed
  6. 血浆尿酸与帕金森病风险:孟德尔随机化研究安神经.2018年8月,84(2):178 - 190。2018年8月25日PubMed
  7. 孟德尔随机化研究表明循环尿酸水平与帕金森病之间没有因果关系安神经.2018年8月,84(2):191 - 199。PubMed
  8. 尿酸升高肌苷对早期帕金森病进展的影响:SURE-PD3随机临床试验《美国医学会杂志》.2021年9月14日,326(10):926 - 939。PubMed
  9. 评价白介素-6信号通路对四种神经退行性疾病影响的孟德尔随机化研究神经科学.2020年10月,41(10):2875 - 2882。2020年4月24日PubMed
  10. 多不饱和脂肪酸与阿尔茨海默病的风险:孟德尔随机化研究欧元J减轻.2019年11月1日;PubMed
  11. 孟德尔随机化表明TNF与阿尔茨海默病没有因果关系一般人衰老.2019年12月,84:241.e1 - 241. e3。9月9日PubMed
  12. 降脂与阿尔茨海默病风险:孟德尔随机化研究安神经.2020年1月,87(1):30—39。PubMed
  13. 临床疗效、药物安全性和替代终点:Aducanumab是否满足所有预期?神经学.2021年9月14日,97(11):517 - 518。7月7日PubMed
  14. 美国食品和药物管理局批准aducanumab -淀粉样蛋白负载是阿尔茨海默病临床试验的有效替代终点吗?JAMA神经.2021年9月13日;PubMed
  15. 重新审核Aducanumab的FDA批准英国医学杂志.2021年8月26日,385(9):769 - 771。7月28日PubMed
  16. 低水平的BACE1抑制可以预防阿尔茨海默病Nat牧师神经.2021年9月21日;PubMed
  17. tilavonemab治疗进行性核上性麻痹的安全性和有效性:一项2期随机安慰剂对照试验柳叶刀神经.2021年3月,20(3):182 - 192。PubMed
  18. Tau蛋白相互作用图谱揭示与神经退行性疾病相关的突触和线粒体的动态过程bioRxiv.2019年6月17日
  19. 基因治疗亨廷顿舞蹈症的失败摧毁了整个社区自然.593年5月,2021(7858):180。PubMed

其他引用

  1. 突变

外部引用

  1. wikimediacommons
  2. cc - - 4.0
  3. 端点的消息

进一步的阅读

无进一步阅读资料

主要论文

  1. 高脑脊液淀粉样蛋白-β 42与脑淀粉样变患者的正常认知相关EClinicalMedicine.2021年8月,38:100988。6月28日PubMed