小鼠不能阿尔茨海默氏病的许多方面进行建模。猴子能更充分地捕捉到病?在一个预印本发布到bioRXiv 8月24日由贵臣Saido,RIKEN脑科学研究中心,和光,和Erika佐佐木,中央研究所实验动物,川崎,无论是在日本,领导的研究报告AD的第一非人灵长类动物遗传模型。在狨猴的早老1基因,有更多的相似之处人在他们的大脑结构和生理机能比啮齿动物做一个小南美猴利用基因编辑删除外显子9的作者。此删除发生在一些人患有家族性AD。

与编辑PS1基因的一个拷贝三只狨猴诞生了。从幼年动物的成纤维细胞使更多的Aβ42比野生型控件,请细胞,尽管它仍有待观察,如果狨猴会发展斑块和缠结,因为他们的年龄。

其他研究人员的热情。“这是在生成更加准确地反映人类疾病的动物模型的一大进步,”辛西娅发Lemere在布里格姆妇女医院,波士顿,写信给Alzforum(低于满注释)。拉里·沃克在Emory大学,亚特兰大,同意了。“这些PSEN1,ΔE9狨猴是一个令人兴奋的新模式。如果事实证明他们开发出真正的AD样表型,他们将是一个显著除了研究人员谁是战斗消灭这种疾病的医疗设备,”他写道(低于满注释)。

更好的广告模式?普通狨猴的生活10〜15年;其睡眠模式和一些社会行为类似于那些人。[©雷蒙Spekking / CC BY-SA 4.0(经由维基共享资源)。]

淀粉样变性的小鼠模型不发展神经原纤维缠结和神经退行性疾病,也不能反映大多数的认知和行为的变化折磨患有AD的人。相比之下,普通狨猴,普通狨猴,具有复杂的社会行为,类似于我们的睡眠模式。他们的新陈代谢和免疫系统也更类似于那些人比那些啮齿动物。此外,狨猴可以住在囚禁10年至15年,而一般开发tau蛋白和淀粉样蛋白斑因为他们的年龄。他们的Aβ序列与人类蛋白质。最后,提高和维护科研的殖民地,因为这些灵长类动物都很小,产生许多后代是可行的。他们通常体重不足一磅。

老龄化问题。普通狨猴可以在大脑因为它的年龄发展tau蛋白和淀粉样蛋白斑。[礼貌乔治Néron,维基的。]

编辑的狨猴基因组,共同第一作者肯尼亚佐藤弘树和使用筱栗转录激活样效应核酸酶(TALEN),而不是CRISPR,因为前一种方法的工作更高效,更均匀地狨猴,产生更少的基因嵌合体(Hockemeyer等,2011;Sato等人,2016)。由于纯合子突变的早老了胚胎致死的,因为他们在小鼠中,作者有针对性的施肥前单倍体卵子的狨猴。在早老缺乏外显子此产生外显子9的3' 末端的剪接受体位点的删除。然后提交这些受精与野生型狨猴的精子基因改造的卵子的578和154个植入受精卵存活到77个孕妈妈。六名婴儿活到出生;其中三个携带的早老1的突变。

三个年轻的狨猴,两名男性和一名女性,都是杂合突变,但携带没有明显的脱靶基因改变。作者分析了从耳垂组织吸收的成纤维细胞,并发现细胞抽出更多Aβ42比没有野生型成纤维细胞,增加了一倍以上的Aβ42/ 40的比例。这类似于从PS1突变携带者采取人成纤维细胞(Lemere等,1996;Scheuner等人,1996年;库马尔 - 辛格等人,2006年)。

如果淀粉样变性进展同样,因为它在人们的突变的确,在狨猴可以预料两至三年后,开发淀粉样斑块,而不是七年它发生在野生型,作者指出。

他们推测,狨猴更可能比小鼠模型,开发神经原纤维缠结,因为它们的寿命延长给了这些存款的形式更多的时间。然而,发Lemere指出,野生型vervets,一个旧世界猴,开展丰富的斑块,但很少缠结,甚至在20年至30年的寿命。“这可能是其他因素,如毒素的免疫反应,感染等,造成这些变化。这种新的狨猴模型将有助于回答这类问题的机制,以及允许用于药物筛选,”她写道。

笔者打算让这个狨模型广泛提供给研究community.-Madolyn鲍曼罗杰斯

注释

  1. 这是一个很大的成就。我知道这是早期天,但佐藤等人报告的数据。在bioRxiv 8月24日,表明RIKEN脑科学研究中心,与中央研究所实验动物合作,产生了使用类转录活化因子核酸酶(TALEN)基因家族性AD的第一次非人灵长类动物(NHP)模型编辑,以除去在新世界狨猴中在早老基因1(PSEN1)的外显子9的3' 剪接位点。截至4月2019年,研究者已经产生了3单等位基因PSEN1-DE9狨猴和三个野生型PSEN1兄弟姐妹。外显子9的缺失等位基因导致胚胎致死性,类似于在小鼠中观察到。脱靶效应和镶嵌都在PSEN1-DE9狨猴缺席。PSEN1 N-和C-末端片段是由大约一半在狨猴突变体,其携带还是一个野生型等位基因PSEN1降低。从耳垂的成纤维细胞条件培养基中显示出的Aβ42/ 40比例增加两倍。

    无论PSEN1的单等位基因缺失外显子9将作为胚系突变仍有待确定为动物尚未性成熟传输。然而,根据另一种TALEN诱导的狨猴模型,它看起来可能是这个PSEN1-DE9基因型会向前连续繁殖进行。这是在生成更加准确地反映人类疾病的动物模型的一大进步,因为它与人类基因相似的睡眠模式,视觉和听觉学习和记忆,寿命长(10 - 15年)很高的同源性。笔者预测PSEN1-DE9狨猴会加速了Aβ沉积开始约2-3年,而不是约7年的野生型动物的年龄。

    尽管狨发展tau蛋白在他们的大脑老化,他们像其他的NHP,不倾向于发展神经原纤维缠结(的NFT)。无论是加速Aβ沉积就会诱发的NFT仍有待确定。我们的工作 (Lemere等,2004),以及拉蒂默等人的。(拉蒂默等人,2019)表明,旧世界加勒比海vervets,这活20 - 30年,开展丰富的大脑Aβ斑和低丰度磷酸化tau蛋白夹杂物,但很少开发的NFT,即使在高数量斑和长寿命的存在。这可能是其他因素,如毒素的免疫反应,感染等,造成这些变化。这种新的狨猴模型将有助于回答这类问题的机制,以及允许用于药物筛选。荣誉给博士。佐藤,Saido和佐佐木在阿尔茨海默氏症的研究迈出这一大步!

    参考文献:

    阿尔茨海默氏病的Aβ疫苗降低中枢神经系统的Aβ在非人类灵长类动物的水平,加勒比海黑脸上午病理学杂志。2004年7月; 165(1):283-97。考研

    早期阿尔茨海默氏症的病理变化的非人灵长类动物模型:对于疾病的发病机制的启示老年痴呆症德门。2019扬; 15(1):93-105。电子版2018年11月19考研

  2. 一些科学家在老年痴呆症的领域会不同意,我们需要,因为它发生在人类身上,更多的忠实体现疾病的动物模型。基因修饰小鼠是一个福音的细胞和分子机制的研究,但他们一直是治疗的效果差预测。一些动物的自然发展老年Aβ斑块,有的发展神经原纤维缠结,但全面爆发,类似人类阿尔茨海默氏症,包括老年痴呆症和广泛的斑块和缠结在大脑中,尚未在任何非人生物体中。

    因此,这份报告由佐藤和遗传性阿尔茨海默氏症的转基因非人灵长类动物模型的初步发展的同事是相当大的兴趣。这种动物是普通狨猴(普通狨猴),新世界猴是原产于南美洲。虽然他们是进化的人类比通常研究东半球灵长类动物(如恒河猴)越来越远,他们有许多优点AD的潜在模式:1)他们自然表达人序列Aβ,和他们开发Aβ斑块,大脑Aβ-淀粉样血管病和一定程度的过度磷酸化tau蛋白的(但不是真正的神经原纤维缠结)随着年龄的增长;2)它们是小的(大约大鼠体重),但是它们具有大的脑:体重之比和相对复杂的行为库;和3)相比,大多数其他灵长类动物,狨猴繁殖力强,并且它们的最大寿命相对较短(〜16岁)。

    使用类转录活化因子核酸酶(TALEN),Sato等人。删除的基因为早老素1外显子9(PSEN1-ΔE9;一个与早发型AD的遗传形式和Aβ42的选择性增加相关的突变)。值得注意的是,动物,否则正常基因。因此,改变的PSEN1作用通过影响是天生由狨猴(而不是转基因的人APP,这是需要在啮齿动物模型中,以产生人序列Aβ)产生的APP /Aβ。在这个意义上说,猴子的基因构成相当密切类似于人类轴承PSEN1-ΔE9突变。

    在年轻的狨猴的生物标志物的早期特征是有希望的。改变的PSEN1的表达很好地证明,并检测所述遗传操作的没有脱靶效应。如结合PSEN1-ΔE9突变人类中,Aβ42:40之比(评估在狨猴成纤维细胞)被升高。研究人员计划进行全面的表型分析为动物的年龄,包括行为,成像和生物标志物。重要的是,他们做的欢迎建议提供PSEN1-ΔE9狨猴给其他研究人员一旦这变得可行。

    最终,PSEN1-ΔE9狨猴模型的价值将取决于哪个行为和病理改变模仿那些在阿尔茨海默氏症的程度。如果AD样斑块和缠结确实发生在大脑中,发病的时间过程还是必须纳入狨猴作为模型的实用性。一个有利的方案可能是斑块的2-3岁(由作者建议),然后缠结和认知能力下降的外观由4岁或5即便如此雄心勃勃的时间表,相对长期研究的费用在足够大量的狨猴的可能超过许多实验室的资源。此外,狨猴的饲养和护理需要专门的基础设施和专业知识,很少有研究设施都可用。

    这就是说,更好的动物模型,无疑需要加快对基本机制的研究,并可靠地测试新的治疗和诊断策略的有效性。在治疗药物的后期临床前试验中,狨猴或许可以在非啮齿类动物物种评估疗效和安全性的双重目的。这些PSEN1-ΔE9狨猴是一个令人兴奋的新模式。如果事实证明他们开发出真正的AD样表型,他们将是一个显著除了研究人员谁是战斗消灭这种疾病的医疗设备。

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参考

论文引用

  1. 使用TALE核酸酶的人多能细胞的基因工程纳特生物技术。2011年8月; 29(8):731-4。考研
  2. 采用高效的基因组编辑重症联合免疫的非人灵长类动物模型的生成方法细胞干细胞。2016 07月07日; 19(1):127-38。电子出版2016 06月30日考研
  3. 早老1个阿尔茨海默突变E280A产生增加的Aβ42的沉积和严重小脑的病理纳特医学。1996年十月; 2(10):1146至1150年。考研
  4. 在阿尔茨海默氏病的老年斑类似于分泌的淀粉样β蛋白在体内由早老1和2增加,并且连接于家族性阿尔茨海默病APP突变纳特医学。1996年8月; 2(8):864-70。考研
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外部引文

  1. 预印本发布到bioRXiv 8月24日

延伸阅读