在上个月的Alzheimer协会国际会议上,科学家们展示了新的数据,证实磷酸盐Tau231作为最早的生物标志物之一,众所周知的患有突出的阿尔茨海默病的血浆等离子体,但它真的是第一个?根据新数据也呈现,胶质纤维酸性蛋白质和YKL-40,两名星形症的标记可能甚至可能上升。结果暗示神经炎症症状开始于症状之前几十年,并且晕厥标记物可以帮助识别风险的人并跟踪他们对治疗的反应。

  • CSF GFAP和YKL40升高,Aβ42下降。
  • 甚至在p-tau231之前,这些神经炎性标记可能会发生变化。
  • 血浆中的GFAP,而不是CSF,与斑块相关。

“收入家庭消息是,您可以使用星形胶质细胞和小胶质生物标志物跟踪Aβ毒性的”介质“,”Henrik Zetterberg.,瑞典哥德堡大学。“这应该有助于不关注Aβ的治疗试验。”

唉,GFAP讲述了一个令人困惑的故事。在AAIC,科学家证实了血浆中的水平,但不在CSF中,与淀粉样斑块的载荷相关,使它们寻找解释。

GFAP和YKL-40是星形胶质增生的主要标志物。科学家们早就知道它们在AD中出现,但确切的开始时间尚不清楚。王一婷(Tina),在实验室工作佩德罗Rosa-Neto来自蒙特利尔麦吉尔大学的研究人员想要绘制出AD连续体中神经炎症标志物的表现,以及它们如何与淀粉样蛋白、tau蛋白和神经变性标志物进行比较。Wang使用PET测量淀粉样配体AZD4694在由Rosa-Neto建立的TRIAD初级保健队列中的210名志愿者中的结合情况。然后,她对每个人使用PET标准摄取值比率(SUVRs),以大致确定他们在疾病连续体中的位置。然后使用suv作为进展的指标,她绘制了GFAP、YKL-40和脑脊液中其他标志物开始变化的时间。她的研究是一项横断面分析。王告诉Alzforum:“代理分析可以让你了解进展可能是什么样的,但我们需要纵向数据来证实。”

这第一眼揭示了什么?首先,Wang注意到脑脊液GFAP和YKL-40在AD痴呆发展的不同阶段中呈高、低、然后再次高的双阶段模式。她认为第一波信号表明,在这个阶段,细胞对淀粉样变的开始作出反应;Wang认为,第二种可能反映了tau病理的出现导致斑块清除无效。第一波将与PET在AD早期发现的星形细胞增多相一致(2012年2月新闻).

这些波是如何与其他标记产生共鸣的?Wang将SUVR设为1.5作为淀粉样蛋白阳性的临界值,发现在淀粉样蛋白阴性的人群中,GFAP和YKL-40很早就开始上升(见下图)。事实上,GFAP和YKL-40的增加与脑脊液Aβ42/40比值的变化相一致,在PET扫描转为阳性之前,Aβ42/40比值下降。Phospho-tau231在那之后迅速上升,p-tau181和p-tau217也是如此,但幅度较小。这个顺序与今年早些时候由Rosa-Neto和Zetterberg的小组发表的数据相吻合,但是请看下面的p-tau231发现(2月2021年新闻).

制作波浪。与淀粉样蛋白宠物SUVR相比,疾病进展的代理,GFAP和YKL 40在广告连续核上很早增加,然后再次升起斑块(顶部)和缠结(底部)积聚。神经炎标记较早上升,并且在CSF中达到比所有其他标记棒NFL更高的浓度。[麦吉尔大学蒂娜王的礼貌。]

将CSF和成像标记与彼此相互配对表明星形胶质细胞确实可能对淀粉样蛋白和缠结的波反应。在95个没有斑块或缠结的志愿者中,即淀粉样蛋白,tau和神经变性标记物的ATN分类,CSF GFAP和YK140与Aβ42不相关,并且仅与Aβ40和P-TAU181中度相关。在23个A + / T-志愿者中,即斑块的人,但没有缠结,炎症标志物中度与Aβ42和TAU的总相关联。在62个A + / T +参与者中,CSF YKL40,但不是CSF GFAP,与TAU PET和P-TAU181相关。

两波是指试图在各个患者中使用这些炎症标志物需要很好的照顾。“我们需要知道如何通过观察与Aβ和TAU的相关性来解释数据,因为神经引起的炎症可能是由许多其他条件引起的,”王说。“

或者,科学家可以转向等离子体GFAP。在她的谈话中,王没有讨论这个标记如何表现,但她的摘要没有显示相同的双相模式(见左图)。

其他人已经看到相同的令人费解的分歧,即等离子体GFAP与AD病理相比,比CSF GFAP更紧密地关联。在去年3月的ADPD,安德里亚贝德特,在实验室ZetterbergKaj Blennow.在Ugothenburg,在三合会队列中的171名志愿者(2021年3月的新闻).血浆溶质在脑脊液中的表现可能会超过它的另一个自我,这一发现让这一领域大吃一惊;毕竟,前者不是从后者中流失了吗?事实上,脑脊液标记物先前显示出比血浆标记物与大脑病理更强的相关性。

贝德特和同事,与之合作MarcSuárez-Calvet在西班牙的巴塞罗那βeta脑研究中心以来已确认他们在阿尔法+研究队列在西班牙和法国生物电池巴黎洛杉矶洛杉矶洛杉矶队的三合会调查结果。他们的论文是媒体。

同时在AAIC,琼娜佩雷拉来自斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的研究人员证实,在评估瑞典BIOFINDER队列中GFAP 504名志愿者时,血浆优于CSF。合作Oskar Hansson.在Lund University,Pereira的群体发现了血浆中的更多GFAP,这些人的浆液测试了淀粉样蛋白的阳性,而不是在负面的那些中,无论认知状态如何。等离子体GFAP的升高似乎与Aβ病理相关,因为即使在诊断出非广告痴呆症的75名志愿者中,血浆GFAP是正常的,例如胎儿,痴呆症,帕金森,帕金森和进步的胰腺炎。另一方面,CSF GFAP在该非广告组中升起,但无法区分淀粉样阳性阳性阳性阴性人(见下文)。

“我们多年来有GFAP测定,现在我们可以通过早期疾病阶段的淀粉样蛋白分解人们,我们可以看到它的力量,”注意到尼古拉斯阿什顿,Ugothenburg。

血液接受它.在BIOFINDER中,a β阳性组血浆GFAP水平升高。脑脊液GFAP在非ad型痴呆中较高。[由Pereira等人提供,Brain 2021.]

Pereira更深,Pereira发现,等离子体GFAP不仅在AD案例中与淀粉样肽相关,而且在所有认知性未受损的个体和群体中相关。这适合王的数据,表明GFAP是广告中神经炎症的早期标记。相反,CSF GFAP仅与淀粉样蛋白宠物相关的人,他们也根据CSF淀粉样蛋白阳性,并且仅当它们也被认识到时。当逆素计算的体素时,只有与淀粉样蛋白相关的等离子体GFAP,再次表明更敏感的相关性。

如王的队列,Pereira也发现等离子GFAP跟踪AβPET SUVRS。当绘制对特异性的敏感性时,等离子体GFAP预测PET阳性,AUC为0.76,而CSF GFAP为0.69。这两种标记都预测了纵向分析中的认知下降,但只有血浆GFAP预测淀粉样蛋白积聚。

所有这些研究都使用了相同的Quanterix SIMOA分析GFAP。阿什顿说,这消除了由于分析或平台变化而产生的错误。“与p-tau物种不同的是,只有一种GFAP分析,所以它确实在整个队列中发展出一致的结果,”他说。

即便如此,科学家也被等离子体和CSF GFAP之间的对比困惑。前者似乎反映了淀粉样蛋白积聚,而后者可能反映由其他病理学引起的神经炎症。“对每个人来说真的很惊讶,”阿什顿说。但为什么只有等离子体GFAP预测淀粉样蛋白?“这是违反直觉的,”同意Michelle Mielke.梅奥诊所,罗切斯特,明尼苏达州。“我还没有听到什么好的理由呢。”阿什顿对阿尔茨论坛表示,科学家们正在关注两种可能的解释。一是GFAP在CSF中降解得更快,可能对冷冻/解冻周期更敏感,这可能会使存储的样本数据产生偏差。阿什顿赞同这个想法,并想测试新鲜血浆和新鲜脑脊液之间是否有区别。或许GFAP不是通过CSF进入血浆,而是通过其他机制,可能直接从星形胶质细胞进入血管。这种观点是合理的,因为星形胶质细胞与神经血管单元小血管上的周细胞直接接触。

实际上,Ashton和Mielke都指出,等离子体GFAP可能会在脑血管障碍和创伤性脑损伤中吐痰。“我们需要一项综合研究,旨在看脑血管和广告病理学,衰老,萎缩和各种认知域,以完全理解该测定是衡量的,并且如何更有用,”Mielke说。“所说,有些研究表明它更具体地对AD神经变性,所以这真的很有希望。”

至于p-tau,另一个早期标志,阿什顿在AAIC上展示了最新的。今年早些时候,他发现血浆p-tau231是其中最早出现的一种,出现在p-tau181之前,也在PET扫描能够检测到淀粉样蛋白之前。这些数据来自四个不同的队列,包括一个由47名脑捐献者组成的小型尸检小组(2月2021年新闻).处理Douglas Galasko.随后,阿什顿又在加州大学圣地亚哥分校的阿尔茨海默病研究中心对312名患者进行了第二组尸检。几十年来,这些志愿者每隔一年采集一次血浆样本,包括死亡后五年内采集的最后一次样本,这反映了一个更加异质性的人群。

与之前的数据类似,血浆p-tau231将AD与其他神经退行性疾病区分开来,并与神经炎斑块的CERAD评分和尸检时的Braak分期密切相关。在布拉克V/VI期死亡的患者中,血浆p-tau231至少在10年前就已经升高。此外,血浆p-tau231在4年内最能预测认知能力下降。同样,在来自prevention -AD的样本中,阿什顿发现,在那些基于血浆a β42/40水平的淀粉样蛋白检测呈阳性的人中,血浆p-tau231预示着在六年内轻微的认知能力下降。prevention -AD是加拿大的一项研究,跟踪有患AD风险的认知正常人群。

有早期患者的人的人们如何?为此,阿什顿转向西班牙的阿尔法+队列。在384人中,平均年龄61年,素质61年龄,乙酰醇的蛋白质,血浆P-Tau231预测比血浆神经膜光或等离子体P-Tau181更好,但不得比等离子体GFAP更好地预测Aβ阳性。然而,所有TAU标记都表现优于与CSFAβ42/ 40的变化相关的相同血浆GFAP。

这可能是等离子体p-tau231闪耀的地方吗?“我们认为这是一个强大的临床生物标志物,优于血浆GFAP和P-TAU181在预测斑块形成之前发生的可溶性Aβ变化,”Ashton.-Tom Fagan说

评论

  1. Tau Gene Mapt含有五种神秘的肽(加密剂),具有针对细菌和真菌的抗微生物性质(小林等人,2008年).其中之一Vqivyk包含在序列PGGGS_VQIVYK_PVDLSK(MicroTubule Tau结合区域,MTBR TAU 299)中,其在疾病的早期阶段上市和CSF中,并且被报告成为最早的生物标志物之一(Horie等,2021年).

    参考:

    TAU蛋白的结合位点作为抗微生物肽的组分Biocontrol Sci..2008年6月13日:13(2):49-56。PubMed.

    CSF Tau Microtubule绑定区标识了Alzheimer疾病的Tau Tangle和临床阶段.2021 3月3日; 144(2):515-527。PubMed.

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参考文献

新闻引用

  1. 星形胶质细胞成像支持广告脑中的早期炎症
  2. 他们最早的全部:血p-tau231测定标志预淀粉样蛋白阿尔茨海默氏症
  3. 星形痛标记为Stardom准备?

进一步阅读

文件

  1. 血浆胶质纤维酸性酸性蛋白质在认知正常的老年人中升高,患有阿尔茨海默病的风险Transl精神病学.2021年1月11日,11(1):27。PubMed.

消息

  1. 星形痛标记为Stardom准备?