在阿尔茨海默氏级联假说中,斑块释放缠结;唉,神经炎症发生的位置一直不清楚。现在,第一个将人脑中的小胶质细胞激活成像与淀粉样蛋白和tau PET相结合的研究将神经炎症恰好置于两者之间。在8月26日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上,由现在匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)的Tharick Pascoal和蒙特利尔麦吉尔大学(McGill University)的佩德罗·罗莎-内托(Pedro Rosa-Neto)领导的研究人员报告了108名成年人的PET结果,他们的范围从认知健康到AD痴呆。

  • 广告脑膜镜子中的小胶质激活区域模式。
  • 在斑块存在的情况下,它与缠结扩散平行并预测缠结扩散。
  • 数据表明,淀粉样蛋白和小胶质细胞共同释放缠结。

在这一群组中,小胶囊激活的区域分布镜像Braak分级,与缠结载荷相关。此外,微胶质激活的程度预测缠结进入后来的Braak地区的蔓延,这表明它推动了这种病理学。值得注意的是,神经炎性和缠结之间的关系仅在淀粉样斑块存在下发生,并且所有三种病理学都是认知下降所需的。

Pascoal告诉Alzforum:“淀粉样蛋白增强了小胶质细胞的激活,从而驱动了tau蛋白在大脑中的传播。”“这些数据表明,神经炎症应该包括在AD的生物学定义中。”其中一些数据此前已在2020年人类淀粉样蛋白成像会议(2020年2月新闻发布会).

斑块+ microglia =缠结

在斑块负荷高的人群中(红色刻度),小胶质细胞激活的程度(X轴)与缠结的广布程度(Y轴)相关。如果没有斑块(灰色),这种关系就消失了。[帕斯科尔等人的礼貌,自然医学。]

人热情。阿尔布开克新墨西哥大学的Kiran Bhaskar在给Alzforum的信中写道:“这是一项非常引人注目的研究,肯定推进了我们对临床背景下小胶质细胞激活、淀粉样蛋白和tau蛋白负担之间的交叉对话的理解。”位于达拉斯的德克萨斯西南大学的马克·戴蒙德说,这将刺激进一步的研究。他写道:“这种相关性对我这样的实验室来说是一个强大的启发,去测试是否有某些炎症信号可能会影响tau蛋白的传播。”

神经炎症与神经缠结有关
宠物成像研究一直表明,随着斑块蔓延到皮质中,缠结在内侧颞叶中突然出现在大脑上,因为它们而攻击认知(2016年3月的新闻2016年8月的新闻2018年2月新闻).但病理学之间的机械连接仍然是神秘的。内侧颞叶含有很少的淀粉样蛋白,不太可能进行直接相互作用。

动物和体外研究暗示着小胶质细胞可能是缺失的环节。迈克尔·赫尼卡在波恩的德国神经退行性疾病中,报道,在小鼠中,在小鼠中的NLRP3炎性的激活导致细胞吐痰中的细胞因子在神经元中引发Tau磷酸化(2019年11月新闻).查尔斯顿马萨诸塞州总医院的Sarah Hopp的工作提出了一种不同的小胶质细胞机制。她发现从AD大脑中分离出来的小胶质细胞含有tau种子,细胞将其释放到培养基中。数据表明,小胶质细胞吞噬细胞聚集了衰老大脑中存在的神经元tau蛋白,然后试图消化它,但未能消化它,最终将其散布到整个大脑(Hopp等人。,2018年).

Pascoal和他的同事通过PET直接检测了活人的小胶质细胞。他们使用了PBR28,一种结合线粒体蛋白TSPO的示踪剂。TSPO主要表达于活化的小胶质细胞,有时也表达于活化的星形胶质细胞和内皮细胞。不幸的是,TSPO中一种常见的多态性干扰了结合,导致许多人的PET信号偏低(2012年4月新闻).为了解决这个问题,作者只研究了没有这种多态性副本的人,这相当于他们基因分型的一半。Pascoal指出,神经炎症在低亲和性和高亲和性TSPO结合物之间没有差异,因此他认为这项研究的结果将适用于更广泛的人群。Bhaskar赞扬了排除低结合物的决定,因为这使作者能够收集更一致的数据,在这些数据中,PET信号的变化反映了疾病阶段,而不是遗传差异。

参与者来自McGill的衰老和痴呆症的翻译生物标志物(三合会)队列。在筛选出广告以外的神经系统条件后,研究人员有130名参与者,其中22名是一个健康的年轻控制,平均年龄为23岁。年龄较大的参与者平均年龄为72岁;其中64人认知健康,28人的认知障碍,16例患有add痴呆。所有参与者都接受了基线的认知测试,MRI和宠物扫描,旧团队一年后有一个后续TAU PET扫描。

PBR28显示了什么?吸收与高脑脊髓液晶2相关的示踪剂,在AD中升高的微胶质激活的另一标记。此外,认知性健康的较老参与者中的脑区与来自艾伦人脑阿拉斯的后脑脑样本中的PBR28结合的PBR28匹配了那些患有高Trem2表达的人,表明PBR28信号反映了微胶质激活。全球PBR28信号的强度大致与全局淀粉样蛋白信号相关,如图者AZD4694所见,以及用MK6240测量的整体缠结载荷。

就其区域模式而言,PBR28摄取随着年龄的增长,特别是在原因,后刺,横向颞段和劣质间皮层。然而,这种模式随着疾病而改变,在MCI和AD大脑中照亮更多地区。与缠结一样,微胶质激活从令人认知的健康参与者的Braak阶段,在人们的广告上的更先进的阶段,达到了Braak Stage VI。

小胶质细胞使缠结蔓延

基线TAU PET网络与缠结(左)的纵向变化不相关,但基线下的小胶质网络的强度(右)。[帕斯科尔等人的礼貌,自然医学。]

PBR28的摄取也与一年内tau PET的变化相关。对基线PBR28和MK6240区域网络的回归分析发现,小胶质细胞网络强烈预测未来的缠结扩散,相关系数为0.92,而基线tau PET网络则没有(见左图)。在小胶质细胞激活的因果作用的更多证据中,经内嗅皮层的PBR28信号(即Braak期1)预示了后续扫描中Braak期后期区域的缠结堆积。

“陶油病理和同事的令人兴奋的观察,Tau病理遵循微胶质细胞活化的变化与超过二十年的细胞和小鼠研究表明,微胶质细胞促炎症激活驱动Tau病理学,”Hopp注意到(下面完全发表评论)。

淀粉样蛋白奠定了基础
淀粉样蛋白在哪里?高斑块负荷和小胶质细胞激活是缠结发生的必要条件。在高皮质斑块负荷的背景下,一个人激活的小胶质细胞越广泛,它们的缠结就越广泛。例如,在经鼻皮质结合PBR28的整体淀粉样蛋白负荷高的人在海马区有缠结,而在Braak IV期结合PBR28的人有广泛的新皮质缠结。在缺乏淀粉样蛋白的情况下,炎症和缠结之间的关系消失了(见故事顶部的图片)。

更让人惊喜的是,Pascoal发现这三种疾病共同导致了认知能力的下降。任何一种单一病理的出现对认知能力都没有一致的影响,但同时出现这三种病理会使一个人的风险增加25倍。

微胶质激活的细微差异
该研究提出了几个问题,特别是微毛利症如何促进纠缠,以及它的激活类型。TSPO绑定是一种不能区分细微差别的微胶质表型的钝器。某些类型的小胶质激活,在疾病的右阶段,甚至可能有助于改善病理学。例如,小鼠研究表明,在淀粉样变性早期的Trem2激活有助于畜形斑块并中和毒性(2016年5月新闻4月20日新闻2020年6月).

圣路易斯华盛顿大学的David Holtzman指出,他的小组在小鼠研究中发现,小胶质细胞的激活抑制而不是促进tau蛋白的生成(Leyns等人。,2019年2019年7月会议新闻Gratuze等人,2021年).“我们总是需要记住,相关性不等于因果关系,”他在给Alzforum的信中写道(全文如下)。会不会是活跃的小胶质细胞与缠结重合,因为它们正试图阻止或消除缠结,就像对斑块所做的那样(2019年9月新闻2021年4月的新闻)?

Rosa Neto将通过操纵小胶质细胞反应性(例如通过调节TREM2)以及测量其如何影响动物模型中的tau病理学来解决因果关系问题。他还想通过检测炎症的液体生物标记物来确定AD大脑中小胶质细胞激活的类型。在这项PET研究中,PBR28信号与许多脑脊液炎症标记物相关,包括fractalkine及其受体CX3CR1、TGF-α、CSF-1和IL-8。其中一些标记与PBR28信号的相关性比sTREM2更为密切。Bhaskar的研究表明CX3CR1强烈影响小鼠模型中的tau病理学,表明该受体起着关键作用。

“CSF生物标记物可能比PBR28更好地捕捉神经炎症表型的快照,”Hopp同意。

Rosa-Neto将继续遵循此队列,添加纵向PBR28和淀粉样扫描以及额外的TAU扫描,以了解各种病例出现并彼此关系的改变。然而,他认为现有数据已经​​表明,为了有效,抗炎治疗必须在广告中早期开始,然后纠缠在内侧颞叶中脱离。最近发现炎症的液体标记在临床前疾病早期发生变化,增强了这个想法(2021年8月会议新闻).Rosa-Neto推测,过去的抗炎试验,例如二甲胺四环素治疗轻度AD痴呆的试验,可能开始得太晚,没有任何好处(2019年11月新闻)-马多琳·鲍曼·罗杰斯

注释

  1. 这是一种非常好的稿件,报告淀粉样蛋白,小胶质激活和TAU病理学之间的关联,其相关性表明淀粉样蛋白相关的小胶质激活与TAU病理和认知下降相关。

    我们需要记住的一件事是,相关性不等于因果关系。来自我们实验室的数据表明,在淀粉样蛋白沉积存在的情况下,小胶质细胞的激活与淀粉样蛋白相关tau蛋白的播撒和扩散有关(Leyns等人。,2019年).此外,在淀粉样蛋白模型中去除小胶质细胞也会增加tau的播散和扩散(Gratuze等人,2021年).

    在没有TREM2、R47H TREM2或没有小胶质细胞的情况下,所有这些都降低了小胶质细胞的激活,实际上,tau蛋白的播散和扩散明显更大,而不是更少。显然,小鼠模型数据可能无法模拟人类的情况;然而,在这种情况下,我认为它提供了直接的实验证据,表明与作者在这篇手稿中关于小胶质细胞激活在tau扩散中的作用的主张相反。

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  2. Pascoal及其同事的令人兴奋的观察发现,tau蛋白的病理随小胶质细胞激活的变化而变化,这与20多年的细胞和小鼠研究一致,表明小胶质细胞的促炎激活驱动了tau蛋白的病理。W. Sue Griffin博士可能是“细胞因子循环”的最早支持者之一,据此小胶质细胞的激活驱动tau蛋白的过度磷酸化,这是tau蛋白聚集的重要前体。Kiran Bhaskar博士及其同事后来在小鼠身上进行的研究进一步支持了反应性小胶质细胞可以启动tau蛋白过度磷酸化和扩散的观点。

    我特别激发了观察结果,其中几种与PBR28 SUVR,最符合值可溶性CX3Cl1,微胶质细胞受体CX3CR1的配体相关的其他几种CSF炎性蛋白质,这一直与Bhas​​kar及其同事一起与Tau病理的显微胶囊传播相关联最近由Bolós等人。

    我的研究以及Tsuneya Ikezu博士的研究表明,小胶质细胞通过释放能够诱导受体细胞中tau聚集的tau种子直接传播tau病理。重要的是,在没有小胶质细胞激活的情况下,tau蛋白与Aβ的相关性并不强,这支持了小胶质细胞增强tau蛋白传播的观点,无论是直接(通过tau蛋白释放)还是间接(通过炎症信号级联)。

    虽然这项通过帕斯卡纳和同事的研究无法确定头皮炎症肠果或头皮种子的小胶质细胞释放,但解释说,他们的观察结果遵循微胶鸡激活网络的变化,它提供了对微胶质细胞在动物和细胞中繁殖的观察结果的关键支持重新承认在人类广告大脑中发生的进程的模型。

    重要的是要注意细微胶质细胞,包括活性微胶质细胞,也可以在限制TAU病理的传播时发挥重要作用。我的研究和他人的研究表明,小胶质细胞能够内化和降解Tau种子,从而减少对其他细胞的繁殖。通过炎症剂(如脂多糖)激活微胶质细胞,可以增强TAU的吸收和通过微胶质降解。

    此外,Gratuze等人最近报道,在Aβ的背景下,抑制小胶质细胞激活的TREM2敲除和小胶质细胞消融一样,增强了tau蛋白的扩散。然而,小胶质细胞在限制tau蛋白传播中的有益作用并不完全一致,因为Clayton等人最近观察到,在Aβ的情况下,小胶质细胞的缺失减少了tau蛋白的传播。

    转录组学研究可能有助于解决这种差异,因为它们揭示了微胶质细胞在广告的不同阶段显示不同的激活表型,因此早期的小胶质细胞活化可能限制病理学,而晚期微胶质增长活化可能会加剧它。因此,在使用配体如PBR28的配体时考虑微血花植物活化的有益和不利的方面是重要的,这捕获了小胶质细胞表型的不完全表征。重要的是,作者将PBR28与CSF生物标志物相关联,该CSF生物标志物可以更好地在数据收集时捕获神经胰腺炎表型的快照;Pascoal等人。患有广告患者的微胶质促炎症激活的微胶质促炎症激活的有害作用的数据点。

    总的来说,这些结果通过提供支持来自Tau病理学的细胞和动物模型的先前实验证据的关键临床数据来增强微血花症激活和TAU病理的联系。本研究突出了跟踪微胶质植物激活作为临床试验中新治疗进展的重要性。

  3. 这是一个令人乐趣的研究,因为它表明了微胶囊激活(无论是什么意思)的强烈相关性与TAU病理的进展。作者提供了一个因果关系,这是有趣但没有明确建议的数据。它似乎同样合理的是,Tau繁殖可能会反过来影响微胶质激活。

    当然,这种类型的相关性对像我这样的实验室来说是一个强大的启发,可以用来测试是否存在某些可能影响tau传播的炎症信号。

  4. 这项非常有趣的研究关注的是小胶质细胞的激活可能对tau蛋白缠结在大脑中的扩散和它们在Braak模式中的共定位有重要意义。共有130名受试者接受了三种示踪剂的PET检查:[11C]-PBR28 PET(小胶质细胞激活)、[18F]-AZD4694(淀粉样蛋白)、[18F]-MK6240 (tau蛋白)。在Aβ和tau示踪剂结合较低的老年受试者中观察到[11C]-PBR28结合增加。小胶质细胞的活化与淀粉样蛋白和tau蛋白的积累被证明是认知能力下降的有力预测因素。该研究清楚地阐明了早期小胶质细胞激活在AD病理和临床症状发展和进展中的重要作用,这一观察结果可能对设计新的AD疾病修饰药物至关重要。

    在最近的一项研究中,在大脑中脑中的高[11C] -PBR28结合在大脑中具有较低水平的淀粉样蛋白水平,并被认为是淀粉样蛋白Pib阴性(Toppala等人。2021.)在AD进展过程中,小胶质细胞激活呈双相性增加,早期保护性小胶质细胞反应后出现晚期更促炎症作用(Leng和Edison,2021年).与Aβ和tau缠结不同,小胶质细胞和星形胶质细胞在大脑中具有重要的生理功能,无论是在发育过程中,还是在成年和老年状态中,并且在胶质细胞和神经元之间似乎存在相互交流。据报道,Tau蛋白会在星形胶质细胞中积聚,这让阿尔茨论坛提出了问题“星形胶质细胞Tau蛋白会导致痴呆吗?””(2020年11月的新闻).在从正常衰老进展到AD的过程中,同时进行小胶质细胞激活和星形胶质细胞增生的PET成像研究将是非常有趣的。

    使用[11C] -Deprenyl PET,我们的研究组在估计临床症状的估计发作前15年促进常染色体显性广告突变载体的高星期间症(Rodriguez-Vietiez等。,2016年)与淀粉样蛋白宠物相比,在星形术中的发散纵向变化。我们还发现了纵向星形症([11C] -depenyl)和18F-FDG PET之间的显着阳性关联(卡特等人,2019年),以及皮质微观结构变化,与假设AD突变载体中的星形症相关(Vilaplana等,2020年).是在广告的早期假设阶段激活的小胶鸡和星形胶质细胞吗?并确实互动地驾驶Tau繁殖?

    对AD中胶质细胞和tau细胞成像的进一步研究正在进行中。新的PET示踪剂[11C]-BU99008和[18F]-SMBT-1最近被开发用于星形胶质病变的成像,这两种示踪剂都很有前景(Calsolaro等人,2021年Kumar等人。,2021Harada等人,2021年).迫切需要新的小胶质细胞宠物示踪剂来规避影响PBR28结合的TSPO多态性的问题。在本研究中,帕斯卡纳和同事必须对503个个体进行基因型,以鉴定130个,具有高亲和力的TSPO结合位点,这将在临床试验设计中难以耗时。

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  5. 在这项研究中,Pascoal等人。从PET成像进行微胶质激活,淀粉样蛋白和TAU病理在约130个体中,即I)基线小胶囊激活,但不缠结,网络强烈地预测纵向Tau繁殖;ii)全球Aβ促进了这一过程,如先前的研究所示;III)与痴呆症相关的三种过程的协同效应导致MMSE评分更糟糕。作者提出,区域活性微胶质细胞和全球淀粉样蛋白沉积之间的相互作用催化Tau繁殖。

    这是一项特别有趣的研究,因为它为我们理解疾病的病理生理机制带来了新的、可能是关键的因素;或者至少在一项优雅的研究中,它提出了一条新的可能探索的途径。

    让我们回顾一下我们如何概念化这些机制。分子神经成像技术的出现使我们能够在体内可视化AD病理本身,即淀粉样蛋白沉积和tau蛋白,是如何“动摇”淀粉样蛋白级联假说的。Knopman等人。,2012年,下面的讨论由毗瑟奴,2013Chetelat 20132013).然后,我们从疾病的概念中逐渐发展,具有单一的统一病理事件,其中Aβ/淀粉样蛋白被称为一切,以更多测定疾病的概念,承认多种可能的病理途径。The idea that Aβ and tau could occur partly independently, at least in the medial temporal lobe, started to emerge, i.e., we started to see amyloid as not being the only possible actor—and tau/neurofibrillary tangles as a possibly partly independent pathological process. As I wrote in 2013, “We are entering an era in which the unitary view of AD as a disease with a single sequential pathological pathway—with Aβ considered as the only initial and causal event—is likely to be progressively replaced by a more complex picture in which AD is considered as a multiparameter pathology that is subtended by several partly independent pathological processes. … For example, Aβ, tau and possibly other pathologies may be partly independent of one another, each under the influence of both independent and common risk factors, and able to interact with each other, thereby promoting the AD neuropathological cascade.” (Chetelat 2013).

    完全,其他病理元素也可能干预的领域越来越容易发生。值得注意的是,Tau繁殖和相关萎缩的过程仍然是一个谜,刺激巧妙的多峰神经影像学研究的令人谜。这些研究表明,涉及从起点,即“震中”的连接,与神经元扩展假说一致(Raj等人。,2015年杨等人。,2019年慕特·艾尔。,2017年)通过活跃而不是被动扩散过程,并且在功能强大和空间短路连接增加了Tau播种和扩散的可能性(Franzmeier等人,2020年).

    首先认为从内侧颞叶到新皮质的传播依赖于淀粉样蛋白;但随后的研究表明,这种扩散过程以及tau的网络特异性并不依赖于淀粉样蛋白的存在(即,它可能在没有β的情况下发生),但淀粉样蛋白的存在(即,整体淀粉样蛋白而非区域淀粉样蛋白)可能会促进这一过程(Franzmeier等人,2019年Sepulcre等人,2016年).然而,震中的区域地形仍然出现不足以解释Tau传播的特殊性。病理开始的空间甚至微观结构(细胞)特异性结果与解释Tau扩散的特定地形相关(Bejanin等人,2017年De Flores等,2020年Duyckaerts等人,2013年).重要的是,认为其他机制是为了干预而触发这种传播并解释其地形特异性。

    有证据表明在此过程中的显微激活在动物研究中但不在人类中的作用。Pascoal等人的研究。在人类中提供证据,并前进,提出一种具有特定作用的模型,该模型用于激活的微胶囊作为广告的病理过程的新型活性actor,加入和与淀粉样蛋白和tau病理相互作用。

    这些发现对于开发旨在含有疾病进展的新治疗策略非常重要。Of course more work is needed i) to confirm these results (e.g., with better PET tracers and or solving some methodological issues related with this PET measure of microglial activation; with larger/independent cohorts, with longer-term follow-up), and ii) to further understand what is responsible for microglial activation, and what is responsible for the topography of microglial activation and spread. Indeed, if the specific topography of tau spreading is explained, at least partly, by the microglial activation topography, the latter remains to be understood.

    总而言之,这些结果与越来越接受的观点均匀,即广告不是由于单个病理学演员(负责与淀粉样级级级级级的所有其他事件/表现)负责,而是不同演员之间的复杂相互作用的结果。我们开始接受淀粉样蛋白病理学可能不对所有损害负责;我们逐步开始认为Aβ和Tau(也许是其他病理元素)可能逐步和部分地独立地积累,直到它们相互作用并触发导致加速神经变性和痴呆的级联事件。通过Pascoal等人的研究中,将一个角色分配给Microglia激活作为这个过程中的主要演员,指定该演员可能播放的功能,从而将途径打开到探索这一新可能的途径。

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  6. 这篇非常有趣的纸条为微胶质激活和淀粉样子病在驾驶Tau繁殖中的作用提供了直接证据,尤其是在活人脑中。本研究的精心设计只招募了TSPO的高响应者,这非常重要。统计分析和其他方法也适合于利用显微胶囊激活和TAU的传播之间的正相关性的结论。STREM2和其他免疫调节剂在CSF中的谱分析,并通过Braak分期脑区与微胶质和Tau传播它们,也是本研究的优势。

    鉴于最近关于小胶质细胞激活和与痴呆相关的tau病理之间相互作用的证据,本研究与Girard最初观察到的非AD tau病理中的tau-小胶质细胞相互作用非常吻合(Gerhard等,2006年)还有狄克逊的(石泽和迪克森,2001年)它补充了最近关于小胶质细胞通过外显体或其他途径在tau扩散中的作用的报道。

    其他一些研究,包括我们自己,补充这项研究。我们发现缺失微胶鸡特异性的骨干氨基受体(CX3CR1)足以加速HTAU小鼠的TAU病理,介乎牙科病的临床前动物模型(Bhaskar等人,2010年),这些反应性cx3cr1缺陷小胶质细胞的过继转移足以驱动受体小鼠大脑中的tau蛋白病理(Maphis等人,2015年).在基于淀粉样蛋白的模型中,李GaN的组也观察到该链接(MicroGlia驾驶Tau病理学)(Cho等,2011年).鉴于这些研究,我认为值得注意的是,Rosa-Neto和同事观察到CSF中CX3CL1显著上调,这也与[11C]PRB28PET显著相关。这一观察结果令人信服,并表明通过CX3CL1-CX3CR1的神经元-小胶质细胞交叉是重要的,值得在人类受试者/样本中进行进一步研究。

    另外,由于a β促进了与Braak分期相对应的小胶质细胞驱动的tau蛋白扩散,因此通过PET成像观察小胶质细胞驱动的tau蛋白扩散是否也发生在非ad tau蛋白病(如PSP、CBD、PiD等)中是很重要的。特别是自从Virginia Lee的小组首次报道,在他们的PS19小鼠模型中,小胶质细胞的激活可以先于tau蛋白的病理(Yoshiyama等人,2007年).

    最后,考虑到我们有一种fda批准的治疗AD的新药物,如果服用aducanumab的患者a β负荷水平降低,那么在Braak分期的大脑区域中,[11C]PBR28和[18F]MK-6240的摄取是否会解除耦联,这将是很有趣的。

    尽管如此,这一引人注目的研究确实促进了我们对临床背景下小胶质细胞激活、淀粉样蛋白和tau蛋白负担之间的相互联系的理解。

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  7. 关于这种令人印象深刻的研究的一个重要观点是它在生活中,因此可以提供有关广告病变的时间进程的信息,否则难以访问。该研究结果非常适合Aβ,小胶质细胞和Tau的相互作用,导致患有阿尔茨海默病的疾病,以至于我们最近提出的,这将一些人神经病理细节进入序列,如下:

    步骤I:许多老年人和中年人弥漫性皮质Aβ斑块,即缺乏小凝血性,营养不良神经癖者和P-Tau的斑块。它们是认知性的,表明弥漫性Aβ斑块本身不会引起痴呆。

    第二步:小胶质细胞识别Aβ斑块的存在,并通过向斑块迁移做出反应,放弃其正常的稳态功能,获得活化的形态,分泌神经毒性物质,并启动补体级联。大多数遗传因素会增加AD的风险,但不会导致AD,与小胶质细胞有关,并在这一阶段起作用。作为补体级联的最终产物,膜攻击复合物形成气孔,在邻近的神经元过程中进化以杀死入侵微生物;由此产生的代谢失调破坏了神经质细胞骨架和神经元运输,导致神经质斑块的营养不良神经突不规则增厚和扭曲,并积累APP作为运输紊乱的反映(APP+/p-tau-营养不良神经突)。

    步骤III:相关的神经功能障碍促进聚集的p-tau的扩散,这已经开始在肢体结构中积聚,作为老化过程的一部分(初级年龄相关的Tauoxathy),首先出现在斑块相关的营养不良症中神经菌素(APP + / P-TAU +营养不良神经牙)。

    步骤IV:P-Tau从营养不良的神经脉到神经元Somata的神经元蔓延,导致神经纤维缠结。随后,P-TAU通过整个新生的细胞 - 细胞传递传播,导致进行性神经变性和痴呆。

    微胶质功能以三种方式改变:(i)丧失正常的稳态功能,可支持神经元和突触健康;(ii)对Aβ斑块的毒性反应导致神经元过程的旁观者损伤,促进P-Tau积累和(iii)神经元碎片的清除。Apoeε4,AD的主要遗传危险因素具有多种动作,包括:增加Aβ积聚,增强的微胶质反应性和神经元碎片的间隙受损。

    这一假设意味着不同的治疗靶点适用于AD发病的不同阶段:
    步骤I - 初级预防,扰乱Aβ聚集,例如β聚集。活性Aβ免疫疗法。
    步骤II - 二级预防,调节小胶囊活性。
    步骤iii/iv -建立AD,以p-tau为目标。

    参考资料:

    邀请评论-理解阿尔茨海默病病理生理学的因果关系:对临床试验的影响Neuropathol:一般人.2020年12月46(7):623-640。EPUB 2020 7月25日PubMed

  8. 恕我不同意博士的观点。Bhaskar(“驱动tau蛋白传播”)、Chetelat(“强烈预测”)、Nordberg(“早期小胶质细胞激活在AD病理发展和进展中的重要作用”)和Hopp(“tau蛋白的病理随小胶质细胞激活的变化而变化”)。

    我主张考虑而不是博士。霍兹曼和戴蒙德提醒我们,相关性并不意味着因果关系。事实上,这并不意味着方向性。与此相关的是:所有抗炎治疗AD的试验都没有结果,甚至更糟。强的松(艾森等,2000年),羟氯喹(范古尔等人,2001年)、甲氧萘丙酸(艾森等,2000年ADAPT Research Group et al., 2007迈耶等人,2019年),罗非昔布(艾森等,2000年Thal等,2005年)或塞来昔布(ADAPT Research Group et al., 2007)统一的结果没有任何好处。

    在Celecoxib,Rofecoxib和Naproxen的实例中,或者所有NSAIDS作为类(艾森等,2000年ADAPT Research Group et al., 2007迈耶等人,2019年Thal等,2005年Breitner等人,2009年Sonnen等人,2010年),当有症状的AD或MCI病例(大多数,大概是由于AD)暴露于抗炎治疗时,结果明显更糟。这些一致的结果是否表明Pascoal、Rosa-Neto和其他人观察到的伴随tau缠结形成的胶质反应是一种适应性或防御反应(迈耶等人,2018年)?

    将需要其他形式的分析来确定方向性(肯定,因果关系)作为对此协会的解释。

    参考资料:

    阿尔茨海默病中泼尼松的随机对照试验。阿尔茨海默病的疾病合作研究神经学.2000年2月8日; 54(3):588-93。PubMed

    羟氯喹对早期阿尔茨海默病痴呆进展的影响:一项18个月的随机、双盲、安慰剂对照研究《柳叶刀》.2001年8月11日; 358(9280):455-60。PubMed

    一项随机对照试验的早期结果显示,萘普生和塞来昔布不能预防AD神经学.2007年5月22日,68(21):1800 - 8。Epub 2007 4月25日PubMed

    纳克内德:萘普生的随机试验,以减缓假设阿尔茨海默病进展神经学.2019年4月30日; 92(18):E2070-E2080。EPUB 2019年4月5日PubMed

    温和认知障碍患者Rofecoxib的随机,双盲研究神经精神药理学. 2005年6月;30(6):1204-15.PubMed

    老年社区队列中既往接触非甾体抗炎药的痴呆和AD风险神经学.2009年6月2;72(22):1899 - 905。PubMed

    非甾体抗炎药与神经斑块增加有关神经学.2010年9月28日; 75(13):1203-10。PubMed

    脑脊液免疫标记物与阿尔茨海默病发病阶段的双向关联阿尔茨海默病.2018; 63(2):577-590。PubMed

  9. 我们要感谢同事们对我们的出版物提出的非常深刻的意见。这些讨论对于设计研究以回答我们的结果所提出的几个问题是极其重要的。

    关于以前的报道,表明在广告中的微血花症激活的保护作用,考虑多维炎症的多维方法是至关重要的。例如,虽然PET配体PBR28显示脑细胞线粒体中18KD易位蛋白(TSPO)的过表达,主要是在活性的微胶质细胞中,但其他神经炎性标记物可能潜在地表示所谓的“微胶质激活的不同方面。“实际上,对生物标志物的解释应考虑脑炎症反应包括多种细胞类型,细胞室和下游途径;因此,预计其与AD病理生理学的关联可能在生物标志物(配体,抗体等)中不同。

    一个人应该对靶向广告中神经炎症途径的临床试验的解释是谨慎的。事实上,这些抗炎试验中的一些抗炎试验的设计和方法论限制了疾病病理生理学的推论(迈耶等人,2019年迈耶等人,2019年).因此,这些试验的无效并不一定能反驳神经炎症在AD的素质中所起的作用。

    我们很高兴继续我们的多模式纵向研究,并希望我们的研究结果刺激着专注于广告的创新治疗策略的研究。

    参考资料:

    Naproxen对先天免疫激活的CSF标记没有明显影响Ann clinin翻译Neurol.2019年6月6日6(6):1127-1133。EPUB 2019年6月6日PubMed

    纳克内德:萘普生的随机试验,以减缓假设阿尔茨海默病进展神经学.2019年4月30日; 92(18):E2070-E2080。EPUB 2019年4月5日PubMed

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参考

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外部引用

  1. Hopp等人。,2018年
  2. Leyns等人。,2019年
  3. Gratuze等人,2021年

进一步的阅读

文件

  1. 小胶质细胞激活和tau蛋白在Braak阶段共同传播Nat地中海.2021年8月26日;PubMed

主要论文

  1. 小胶质细胞激活和tau蛋白在Braak阶段共同传播Nat地中海.2021年8月26日;PubMed