Aβ的抗病病理是阿尔茨海默病淀粉样蛋白级联假设的中央前提。但是究竟发生了究竟发生了什么?一份纸张发表于8月31日在细胞报告中,突触强度危机联系了两种病理学。由牛津大学的亚历山大牛仔裤领导的研究人员报告称,在海马切片中,Aβ低聚物的羊肉神经元过于涌出神经递质谷氨酸。作为响应,突触后神经元进入突触长期凹陷(LTD)的状态,反过来煽动TAU的AD样高磷酸化。尽管此前已经报道了该途径的各个部分,但新的研究将它们联系在一起,提供了一种连接广告两种病态标志的潜在机制。

  • 在海马神经元中,Aβ低聚物加速谷氨酸释放。
  • 过量的谷氨酸在后突触后神经元中加深了长期抑郁症。
  • 有限公司加剧了在阿尔茨海默氏症影响的地区的Tau磷酸化。

伦敦大学学院的Samuel Harris和Marc Busche在Alzforum上写道:“这篇优雅的论文提供了有价值的机制见解,进一步加强了阿尔茨海默病中两种标志性蛋白Aβ和tau之间协同作用的证据。”“值得注意的是,作者提出了一种新的机制,在tau病理形成的临界点之前,在AD的非常早期阶段,在与a β协同作用的结果下,它的作用占优势。这种机制可能适用于治疗。”

在过去二十年中发表的一项研究已经描述了Aβ如何影响突触功能。2003年,由加州大学圣地亚哥罗伯托马利诺队领导的研究人员报告说,突触活动提高了Aβ的产生,抑制了通过NMDA受体(2003年3月的新闻).后来,由波士顿布莱根妇女医院的Dennis Selkoe领导的研究发现,a β低聚物阻止了谷氨酸的摄取,导致神经递质过量,并随后抑制突触信号(2009年6月新闻).其他研究支持Aβ聚集提高谷氨酸水平的观点,这一现象首先导致过度兴奋,然后关闭突触(2012年5月的新闻2019年8月新闻).

Aβ的突触爆炸以某种方式揭示了Tau Hemperphossallation吗?这是第一个作者亨利泰勒及其同事在目前的研究中解决的问题。他们的假设植根于发现Synaptic Ltd导致Tau的磷酸化(Regan等人。,2015年).他们推断,由Aβ低聚物引起的过度LTD可能会推动tau的过度磷酸化。

首先,研究人员研究了Aβ低聚物如何影响海马的众所周知的Schaffer侧面电路内的谷氨酸释放。在海马切片培养物中,它们刺激了用电脉冲的Ca3神经元的轴突,然后将其释放到Ca1神经元上的谷氨酸负载的突触囊​​泡。使用将被注入到突触囊泡的染料作为突触后细胞内吞细胞,研究人员发现,用制备Aβ低聚物处理切片促进了从刺激的神经元释放的谷氨酸释放的概率。

这将是什么谷氨酸谷氨酸会对有限公司要了解出来,研究人员用低频电脉冲 - 一种挑衅有限公司的标准方式刺激了CA3神经元。正如预期的那样,突触后CA1神经元突破突触信号,达到22%。当存在Aβ寡聚体时,LTD较大,扼杀突触电流为58%。当研究人员用钙通道阻挡剂阻断过量的谷氨酸释放时,Aβ低聚体对LTD没有影响。到目前为止,研究结果表明,通过从突触前神经元的泛滥谷氨酸泛滥,Aβ寡聚体通过突触后神经元增强有限公司。

现在,最大的问题是:这种极端的LTD会加剧tau的过度磷酸化吗?事实上,用a β寡聚体孵育海马切片培养物,可以触发tau蛋白的过度磷酸化和错误折叠形式的增加,这是用AT8抗体进行western blot检测得出的结果。寡聚物还促进了苏氨酸-231位点的磷酸化,这是AD早期磷酸化的一个残基。重要的是,当研究人员用抑制剂阻止过量的谷氨酸释放,或阻断NMDA受体时,这些效应几乎消失了。最后,Taylor和他的同事们发现,他们可以通过使用抑制剂TBOA,通过化学方式诱导LTD来刺激类似水平的tau蛋白过度磷酸化。这种抑制剂被认为是通过与位于突触外的NMDA受体结合而引起LTD的。他们通过使用光遗传模型诱导LTD得出了类似的结论。总之,研究结果表明,增强LTD的条件,包括由a β低聚物触发的谷氨酸升高,导致tau蛋白的病理性磷酸化。

抑郁症的深度

在生理条件(左)下,谷氨酸(蓝点)刺激NMDA受体触发有限公司,这导致了陶油的一些磷酸化。随着A1寡聚物(右),过量谷氨酸释放加剧有限公司,导致TAU的高磷酸化。[图片由Taylor等,Cell Reports,2021]

调查结果阐明了Aβ在突触在突触的作用可能促进TAU高磷酸化,写哈里斯和布尔氏素。过去的研究通过其他机制将Aβ低聚物与TAU磷酸化有联结,包括α2A-肾上腺素能受体的模拟,或在树突内激活激酶FYN(2020年1月的新闻2017年7月会议新闻).增厚的情节,Busche据报道,Aβ和Tau聚集体对突触传递产生反对的影响,暗示大脑中的突触战争(2018年12月会议新闻和审查,哈里斯等人。,2020年).

这种Aβ-LTD-tau连接是如何在人类大脑中发挥作用的呢?这仍然是一个悬而未决的问题,牛仔裤告诉Alzforum。也就是说,Schaffer侧支回路的生物学可能适用于大脑的其他区域,Jean推测,不同神经元对a β诱导的LTD的相对脆弱性可能决定哪些细胞首先出现tau病理。

Massachusetts Welkokocitch的Charlestown综合医院同意在广告大脑中可以活跃。“探索这些效果是否是细胞自主,或者是否相邻的胶质细胞,感知神经传递的变化,可以充当中间人,”她写道,这将是有趣的。“在以前的作品的背景下,本研究还支持诱导Tau磷酸化的可能性最初可用于对抗Aβ低聚物对神经元活动的影响,但如果长期持续,则成为”失控火车“。”

为了支持Glia Idea,通过PET确定的淀粉样蛋白,TAU和活性微胶质细胞网络的新型人体研究表明,淀粉样蛋白斑块提示微胶质激活,其又朝向运动蔓延(raybet吧 ).-杰西卡·瓦特

注释

  1. 典雅的研究提供了有价值的机制见解,增强了阿尔茨海默病,Aβ和TAU的两个标志蛋白之间的协同作用的日益增长的证据(Busche和Hyman,2020).

    作者呈现了一种新的机制,在倾翻病理成立的倾翻点之前,在广告的早期阶段潜在的靶向靶向靶向,并且具有Aβ的协同作用的结果,其影响普遍存在(哈里斯等人。,2020年布施等人,2019年).

    作者首次描述了海马切片培养物中的Aβ寡聚物引发谷氨酸囊泡释放中的升高。这增加了长期凹陷(LTD)的大小,反过来,这反过来煽动病理Tau高磷酸化。这些调查结果支持以前的报道,即Aβ触发TAU病理学(例如,oddo等人。,2003年Choi等,2014年)提供进一步的洞察Aβ的突触作用可以促进TAU高磷酸化,例如α2A-肾上腺素能受体(张等人。,2020年),激活fyn(Li和Götz等,2017年)和其他效果,包括阻断谷氨酸再摄取,这也有限公司(李等人,2009)体内中神经元多动诱导(布施等人,2008年哈里斯等人。,2020年).至关重要的是,这些发现还指向病理生理学的潜在阳性反馈环,其中Aβ介导的Tau磷酸化的增加可能透明地促进Aβ毒性(ITTNER等人。,2010年).

    也许是最重要的是,该研究对靶向可溶性的观点提供了进一步支持,更高的致病Aβ种是有价值的治疗策略,并提出了GSK-3β抑制和NMDA受体阻滞的可能性可能在早期疾病中赋予治疗益处。为此,必须确认,有必要在广告的体内模型中验证这些机制见解。尽管如此,目前的调查结果仍然在我们对Aβ和TAU的多因素和协同作用的理解中提供了重要的一步。

    参考:

    阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β和Tau之间的协同作用Nat >.2020年10月23日(10):1183-1193。EPUB 2020 8月10日PubMed.

    倾倒鳞片:肽依赖性失调在阿尔茨海默病中神经电路动力学神经元.2020 8月5日; 107(3):417-435。EPUB 2020 6月23日PubMed.

    TAU损害神经电路,在体内的阿尔茨海默模型中占据淀粉样蛋白β效应Nat >.2019年1月; 22(1):57-64。EPUB 2018年12月17日PubMed.

    Alzheimer疾病的三重转基因模型用斑块和缠结:细胞内Abeta和Synaptic功能障碍神经元.2003年7月31日; 39(3):409-21。PubMed.

    阿尔茨海默病的三维人神经细胞培养模型自然.2014年11月13日; 515(7526):274-8。EPUB 2014年10月12日PubMed.

    β-淀粉样蛋白重定向去甲肾上腺素信号,以激活致病GSK3β/ TAU级联SCI翻译Med..2020年1月15日; 12(526)PubMed.

    在阿尔茨海默氏病中陶氏菌的Somatodendritic积累是由Fyn介导的局部蛋白翻译促进的Embo J..2017年11月2日; 36(21):3120-3138。EPUB 2017 SEP 1PubMed.

    通过破坏神经元谷氨酸摄取,淀粉样蛋白β蛋白的可溶性低聚物促进海马长期抑郁症神经元.2009年6月25日; 62(6):788-801。PubMed.

    阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白斑块附近过度活跃的神经元簇科学.2008年9月19日,321(5896):1686 - 9。PubMed.

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    Tau的树突功能在阿尔茨海默病小鼠模型中介导淀粉样蛋白β毒性细胞.2010年8月6日,142(3):387 - 97。Epub 2010 7月22日PubMed.

  2. 本报告概述了一种透明的途径,其过多的Aβ寡聚体介导的谷氨酸胶信号和所得的长期抑郁可以促进Tau磷酸化。

    可以想到,渐进式淀粉样蛋白积累对神经递质的慢性效应可能类似地在人脑内产生病理变化。探索这些效果是否是细胞自主,或者是否相邻的胶质细胞,感测神经递血的变化,这将是有趣的,可以充当中介机构。在以前的作品的背景下,该研究还支持诱导Tau磷酸化的可能性最初用于对抗Aβ低聚物对神经元活动的影响,但是如果长期持续,则成为“失控火车”。

  3. 一个人习惯于,尽管没有它,但是在文献中,TAU的异常高磷酸化在文献中被驳回了在文献中,Tau病理学不会存在。通常它只是完全忽略了。这通常是,这给出了肤浅分析的许可证,然后被挤压为支持预制概念。本文就是这样的案例。

    Tau超磷酸化的要求完全基于AT8反应性的增强,其本身意味着什么。被称为phf-tau的真正的真正的异常超磷酸化具有剧烈的构象变化,易于拾取蛋白质印迹。如果正确完成,也提供了阳性控制参考。

    这些在这里都看不到。AT8的结果甚至可能是人为的。因此,电生理活动对病理性tau磷酸化的影响的结论,以及a β和tau病理之间的联系,应该被驳回,因为在体外和体内同样草率的分析之前有很多其他的主张。

    在Tau超磷酸化领域需要进行探测器工艺,以阻止现在已经发生的混淆的增殖。

  4. 回复Hanno Roder评论:

    不幸的是,我们论文中的索赔被误解,或误解。罗德博尔博士描述了TAU的具体错误折叠构象,由Western印迹的改变迁移定义,可能是在非变性条件下。我们的建议感到困惑,这是多磷酸化Tau的唯一有意义的定义,以及研究它的唯一有用方式,这与大多数Tau文学有所不同。

    我们的论文调查了突触活动对多种特定位点的育型磷酸化的作用,在西方磷酸化位点特异性抗体上仔细定量。这些地点的Tau磷酸化水平显然与Tau误用(Bibow等人。,2011年Jeganathan等人。,2008年),在组织病理学背景下,广告的发展和进展(Braak等人,1994年Mondragon-Rodriguez et al., 2014).因此,它们的病理相关性是显而易见的。

    此外,在我们正在研究的类型的正常,生理突触活动期间,已经显示出相同的位点(Regan等人。,2015年).我们肯定同意通过看着Tau的物理符合人的影响延长我们的研究,此外,我们将添加,因为其他评论者在上面做过,验证我们在体内的调查结果也很重要。

    然而,这不会降低结果,因为它们的立场地解决了该领域的主要知识差距之一,并设定了进一步研究这种潜在的重要机制的阶段。

    参考:

    脯氨酸指导的假磷酸化在441-ResideTue Tau的AT8,AT100和PHF1表位的结构影响J AM Chem SoC.2011年10月12日; 133(40):15842-5。PubMed.

    与神经纤维缠结和神经覆盖线形成相关的细胞骨架变化序列Acta Neuropathol..1994年; 87(6):554-67。PubMed.

    AT8和PHF1表位的脯氨酸定向的假磷酸化诱导TAU的纸夹折叠的压实,并产生病理(MC-1)构象J Biol Chem..2008年11月14日; 283(46):32066-76。PubMed.

    Ser(396-404)位点(396-404)的Tau蛋白磷酸化是Alzheimer疾病和唐氏综合征最早的事件之一神经疗法申请神经杀菌剂.2013年8月23日;PubMed.

    海马有限公司需要在丝氨酸396残基上Tau蛋白磷酸化J >.2015年3月25日; 35(12):4804-12。PubMed.

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新闻引用

  1. Aβ通常是否在激动的突触中缰绳?
  2. 神经元谷氨酸燃料Aβ-诱导有限公司
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  4. Aβ二聚体阻断谷氨酸摄取,射击突触
  5. 用肾上腺素拍摄,淀粉样蛋白-β火花Tau Cascade
  6. TAU沉默,Aβ膨胀;击中兴奋性突触最难的突触
  7. raybet吧

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  1. 海马有限公司需要在丝氨酸396残基上Tau蛋白磷酸化J >.2015年3月25日; 35(12):4804-12。PubMed.
  2. 倾倒鳞片:肽依赖性失调在阿尔茨海默病中神经电路动力学神经元.2020 8月5日; 107(3):417-435。EPUB 2020 6月23日PubMed.

其他引用

  1. 2017年7月会议新闻

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主要论文

  1. 长期抑制链接淀粉样蛋白-β对TAU的病理超磷酸化细胞代表.2021 8月31日; 36(9):109638。PubMed.