一种罕见的APOE3变体,被称为APOE3 Jacksonville,能显著降低一个人患阿尔茨海默病的风险。它是如何保护大脑的?梅奥诊所的卜国军领导的科学家称,主要是通过减少载脂蛋白E的自聚集。在9月29日的《科学转化医学》(Science Translation Medicine)杂志上,联合第一作者刘嘉珍(Chia Chen Liu)、梅丽莎·莫里(Melissa Murray)、夏莉(Xia Li)和赵娜(Na Zhao)报告说,APOE3 Jac变体产生了一种可以堆积在脂肪上的蛋白质。这增加了小鼠大脑中健康脂质的含量,减少了载脂蛋白E的自聚集。在淀粉样变的小鼠模型中,APOE3-Jac触发了较少斑块和较少营养不良神经轴突的级联反应,提示ApoE的脂质化或自我聚集可能成为治疗靶点。

  • ApoE3-Jacksonville变体导致脂质结合区域中的畸形突变。
  • 表达该变体的5xFAD小鼠有更少的斑块,更少的神经元损伤。
  • 降低载脂蛋白e聚集能成为治疗的契机吗?

库奥皮奥的东芬兰大学的Mikko Hiltunen告诉Alzforum:“这篇论文强调了脂质代谢在AD环境中的重要性。”华盛顿特区乔治城大学的威廉·瑞贝克(William Rebeck)同意这一观点。他写道:“它阐明了载脂蛋白e相关风险模型,并令人信服地表明载脂蛋白e脂化是降低神经退行性变风险的良好治疗靶点。”

所有人都上了航天飞机。胆固醇外流试验模型。用ApoE3或ApoE3- jac(蓝色新月)培养星形胶质细胞。科学家通过测量以脂蛋白颗粒形式释放的胆固醇(黄色圆圈)来评估载脂蛋白e的脂质结合能力(左上)。[刘等,科学翻译医学,2021年。]

此前,Bu和他的同事发现,APOE3-Jac突变体存在于那些一直保持思维敏捷的人身上(Medway等,2014年).为了找出原因,科学家们从梅奥诊所脑库收集了1128名对照组、457名AD患者和1063名路易体患者的额叶皮层组织。测序证实,5个对照——没有病例——携带apoe3 - jacc变异。

APOE3-Jac突变V236E位于ApoE的c端和脂质结合区。携带者能通过改变脑脂代谢的方式获益吗?为了找到答案,科学家们从3个E3/E3- jac携带者和5个E3/E3对照者的死后脑组织中免疫沉淀ApoE。来自载体的载脂蛋白e结合了更多的胆固醇,这表明它可以更好地运输脂质。研究人员通过从APOE敲除小鼠中分离出主要产生APOE的星形胶质细胞,并将其与纯化的人ApoE3或ApoE3- jac(见上图)培养,量化了突变蛋白的载脂能力。事实上,Jac突变体将更多的胆固醇排出细胞(见下图)。

脂肪和功能性。在培养的星形胶质细胞(左)中,ApoE3-Jac将更多的胆固醇泵入介质(灰棒)中。在人体额叶皮层组织制备(右),ApoE3-Jac绑定更多胆固醇(灰棒)。[刘等,科学翻译医学,2021年。]

这一发现让刘和他的同事对胆固醇以外的脂类产生了好奇。他们病毒编码APOE3或APOE3-Jac注入大脑心室的载脂蛋白e基因敲除小鼠,后来发现,小鼠脑组织从Jac-expressing不仅更多的胆固醇,还包含更多的脂质膜内稳态的关键和突触功能,包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸,硫苷脂、脑苷脂。“脂质代谢的改变可能有助于apoe3 - jacc的保护作用,”波特兰俄勒冈健康与科学大学的Jacob Raber在写给Alzforum的信中写道(全文如下)。

如果脂质使apoe3 - jacc油脂化,是否会降低蛋白质粘在自身上的可能性?科学家们对人类脑组织进行了分离,发现虽然载脂蛋白e3 - jacc携带者和对照组具有相当数量的可溶性ApoE,但携带者的不溶ApoE要少得多,这意味着聚集性更少。事实上,在体外,ApoE3很容易寡聚并与肝素结合,而ApoE3- jac主要是单体,与肝素结合较差。波士顿马萨诸塞州总医院的Yakeel Quiroz写道:“与硫酸肝素蛋白多糖的相互作用受损可能是APOE变异的一个共同特征,与降低痴呆风险相关,包括apoe3 -基督城和APOE2。”

众所周知,ApoE会促进Aβ聚集,因此科学家们想知道,Jac变异对自我聚集的厌恶是否会延续到淀粉样蛋白沉积。在Jac携带者的脑组织中,他们发现可溶性Aβ42更少,不可溶性Aβ42和Aβ40更少,弥漫性斑块很少或没有。在活体的PET扫描中,他们发现载体比对照组淀粉样蛋白更少,葡萄糖利用率更高(见下图)。

一个健康的大脑。与认知正常APOE3纯合子(中)或AD患者(左)相比,老年APOE3- jac携带者(右)的大脑淀粉样蛋白(上)更少,葡萄糖代谢(下)更多。[刘等,科学翻译医学,2021年。]

APOE基因型是AD和DLB的主要危险因素,提示APOE自身聚集可能参与两种类型痴呆的异常蛋白质聚集。Rebeck写道:“虽然本文关注的是Aβ的水平和沉积,但观察到APOE4增加DLB的风险,而APOE3 Jac具有保护作用,这表明重要的APOE相关过程并不局限于APOE-Aβ相互作用。”。

探索apoe3-jac对淀粉样蛋白沉积的影响及其后果,刘和同事在病毒表达apoe3和apoe3-jac中5xFAD淀粉样变性老鼠。除了在表达apoe3 - jacc的小鼠中发现更少的皮质斑块外,该实验还显示它们有更少的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞和营养不良的神经突(见下图)。圣路易斯华盛顿大学的David Holtzman在写给Alzforum的信中写道:“这强调了ApoE结构在ad相关过程中的关键重要性。”

Jac意味着较少的斑块。表达APOE3- jacc的4个月大的5xFAD小鼠(右侧)比表达APOE3的小鼠(左侧)皮质斑块更少。[刘等,科学翻译医学,2021年。]

然而,apoe3 - jacc小鼠在记忆任务中的表现与表达apoe3 - 5xFAD小鼠相似。评论者好奇APOE3-Jac是否也会影响tau蛋白的病理,以及它是否会影响斑块和缠结小鼠的记忆。“这些研究肯定需要扩展到包括tau病理的动物模型,因为这里使用的5xFAD是一个局限性,”澳大利亚伊迪丝考恩大学的Ralph Martins在给Alzforum的信中写道(完整评论如下)。Bu和他的同事与位于缅因州巴尔港的Jackson实验室合作,在不同背景下建立apoe3 - jacc敲入小鼠模型,以确定这种变体对认知和AD病理的影响。

关于治疗发展,景国,Nga Bien Ly和Gilbert Di Paolo在DunalDealthCapes,旧金山指出,以前的策略,以减少ApoE聚集集中在通过LXR/RXR脂质受体途径增加脂质过氧化或促进胆固醇转运体ABCA1(以下全面评论)。Bu及其同事专注于减少ApoE聚集本身。“单体ApoE是一种比聚集ApoE更好的脂质受体,”他告诉Alzforum。他的研究小组正在筛选FDA批准的穿透大脑的分子,并致力于基于结构的药物设计,以寻找破坏ApoE聚集的新化合物。

apoe3 - jacc很少见,需要在更大的人群中更好地确定其频率。哥本哈根大学Ruth Frikke‐Schmidt领导的遗传学家发现,在一个超过10万人的丹麦队列中,这种变异的频率比刘和同事的报告要低。携带APOE3-Jac基因的人患痴呆症的风险降低了70%,尽管没有统计学意义(拉斯穆森等人,2020年).纽约西奈山伊坎医学院的Alison Goate和Anna Podlesny-Drabiniok指出,在近10万人中APOE3-Jac的发病率甚至更低gnomAD数据库.香港科技大学研究ApoE基因位点的叶南茜(Nancy Ip)也呼吁确定不同种族ApoE - 3- jac的频率(见下文评论)。消息韦德曼伯克

评论

  1. 这项研究戏剧性地展示了促进神经退行性变的载脂蛋白e特征,极大地阐明了载脂蛋白e相关风险的更一般模型。以令人信服的方式,它推动了来自不同研究的想法,以证明载脂蛋白脂化是降低神经变性风险的良好治疗靶点。

    作者发现APOE3-Jac提高了APOE脂化;这与APOE4在细胞培养模型、小鼠模型和人CSF中比APOE3的脂化水平低的数据是一致的。

    ApoE3-Jac与ApoE3相比增加了细胞的脂质流出,与细胞培养结果一致,即胆固醇流出模型变体ApoE2> ApoE3> ApoE4的保护性质。

    ApoE3-Jac具有比通过脂质结合结构域发生的apoe3的自聚集体较少,而apoe4具有更多。ApoE3-Jac降低了对Aβ沉积物的显微胶质响应的量,与人类Apoe小鼠模型的调查结果一致,比较ApoE3和ApoE4。

    尽管Apoe3-Jac的一些新工作侧重于Aβ的水平和沉积的影响,但ApoE4增加了弥漫性石油体疾病的观察,并且ApoE3-Jac在DLB中是保护性的,表明重要的外观相关过程是不限于apoe-aβ相互作用。

  2. 这是一个旅游力量研究。Liu等人比较了APOE3与APOE3- jackson ville变异体对ApoE聚集、脂化和对突触功能重要的脑脂质改变的影响。APOE3与健康脑衰老、刘易斯小体(DLB) AD和痴呆风险降低相关。这些数据很好地补充了APOE3克莱斯特彻奇突变个体和在冰岛人群中发现的人类淀粉样前体蛋白(APP)保护性变异个体的研究结果。APOE3克莱斯特彻奇突变个体能抵抗常染色体显性AD。Jonsson等人,2012年).

    死前和死后的分析显示,在携带V236E变体的最老的老人中,没有全身性萎缩和淀粉样病变。在路易体痴呆患者中也未发现V236E变异。在V236E变异个体的大脑中,胆固醇与载脂蛋白e的比率更高。可溶性ApoE的数量在个体中相似Apoe3.以及V236E型。然而,携带V236E变体的患者不溶性ApoE较少,可溶性a β42较少,a β40和a β42较少,仅有少量弥漫性淀粉样斑块或根本没有斑块病理。

    星形胶质细胞中Apoe- / -在小鼠中,V236E变体在促进胆固醇外流方面更有效。在这些保护作用中,脂质代谢的改变可能是重要的。

    当AAV8-expressingApoe3.或在星形细胞特异性GFAP启动子的控制下,V236E突变体于出生后第2天双侧注射小鼠侧脑室,模块包括胆固醇、胆固醇酯、磷脂酸(PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、硫与V236E突变体表达呈正相关。这些数据支持脑脂是AD的重要治疗靶点。

    在5xFAD淀粉样小鼠模型中使用相同的方法,看到皮质中的淀粉样蛋白病理和不溶性Aβ40和Aβ42的水平降低,无反应性星形胶质细胞,斑块周围的营养不良的神经胶质细胞较少。V236E变体不影响淀粉样斑块的小鼠Apoe的积累,斑块相关的微胶质胶质胶质量,或CD68的免疫反应性,活性小胶凝的标志物,或开放场中的焦虑的活性水平或焦虑措施或升高的迷宫在海马依赖的上下文或海马无关的恐惧记忆测试中,在4个月历史的5时小鼠中冻结或冻结。

    基于V236E变体患者患AD和DLB的风险降低,在本研究中观察到的小鼠大脑中所有神经病理变化中,缺乏行为或认知影响是值得注意的。正如我们报道的,有isoform-dependent ApoE对空间记忆的影响保持在6个月大的老鼠缺乏小鼠水迷宫的载脂蛋白e和表达人类应用程序有两个广告突变,发病前斑块病理和缺失的基因型差异海马、皮质β水平(雷柏等,2000).人们希望在当前研究中看到的神经病理变化中看到行为和认知变化。值得注意的是,在当前研究使用的小鼠模型中,人类和小鼠均存在APP和ApoE,这可能会使结果的解释复杂化。在只含有人类APP和ApoE而没有小鼠对应物的小鼠中,行为改变和认知能力受损可能已经被揭示。老年小鼠的行为改变和认知能力受损也有可能被揭示,但行为和认知能力中神经病理变化的确切作用仍存在疑问。考虑到最近批准在缺乏令人信服的有益认知效果的情况下使用清除Aβ抗体治疗AD患者,这在未来的研究中是非常重要的(Selkoe,2021).

    可以想象,V236E变体对行为和认知表现的保护作用可能涉及到本研究中揭示的其他途径。例如,最近的研究表明,在百岁老人中,与胰岛素和AMPK激活蛋白激酶(AMPK)信号有关的基因存在保护性变异。在百岁E4携带者中,Wnt信号通路中存在与延长寿命相关的功能变异,这表明该通路可能防止携带E4 (林等人,2021年).

    提高对具有独特的个人保护广告的途径的理解APOE基因型可能会促进新的治疗策略的发展,以减少与年龄相关的认知下降和可见的疾病和相关神经变性疾病的认知损伤。

    参考:

    应用中的突变可防止阿尔茨海默病和与年龄相关的认知下降自然界.2012年8月2日; 488(7409):96-9。PubMed

    载脂蛋白E与认知能力自然界2000年3月23日;404(6776):352-4。PubMed

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    罕见的基因编码变异与人类寿命和对年龄相关疾病的保护有关自然老龄化,2021年9月13日

  3. 对阿尔茨海默病有抵抗力、对认知衰退有弹性的患者正在引领一场对阿尔茨海默病病理生理学的理解革命,并为新的、受患者启发的疗法铺平道路。Bu博士实验室的这篇有趣的文章探讨了APOE3-Jacksonville (V236E)变体降低痴呆风险的机制。他们对淀粉样蛋白影响的关注是合理的,因为发现APOE3-Jacksonville显著减少淀粉样蛋白病理。APOE3-Jacksonville在多大程度上影响tau病理仍有待确定,在我的小组之前报道的一个对常染色体显性阿尔茨海默病有30年抗性的个体中,tau病理大大降低,该个体是apoe3 -基督城变体的纯合子。

    在分子机制方面,Bu博士的团队专注于V236E变体对APOE自聚集的影响,这是一个以前与APOE4毒性相关的特征。有趣的是,他们还报道了APOE3-Jacksonville,就像APOE3-Christchurch一样,降低了ApoE与肝素(一种糖胺聚糖)的相互作用。似乎与肝素-硫酸盐蛋白多糖(HSPGs)的相互作用受损可能是APOE变异的共同特征,与降低痴呆风险相关,包括apoe3 -基督城、apoe3 -杰克逊维尔和APOE2。

    这种与HSPG的相互作用受损可能是由于HSPG结合域的直接改变,如基督城的突变,也可能是间接的,如作者所提出的APOE低聚化,如APOE3-Jacksonville突变。

    与脂蛋白受体相互作用受损似乎不是一种常见的机制,因为它在克赖斯特彻奇和APOE2中减少,但apoe3 -杰克逊维尔中保留。对共同机制的关注肯定有助于该领域开发新的和有效的阿尔茨海默病疗法。

  4. 这种有趣的研究评估了APOE3 V236E Jacksonville变体的影响几种方式。以前的研究表明,这种罕见变体的存在降低了AD在类似程度上的风险。在这里,作者进一步证实了协会,但它们还评估了导致效果的潜在机制。

    有趣的是,当比较APOE3-V236E与APOE3的性质时,APOE3-V236E显然易于易于聚集。此外,该变体与增加的胆固醇流出有关。在淀粉样蛋白病的小鼠模型中评估了APOE3-V236E变体的影响,表明它导致淀粉样蛋白沉积较少,神经营养不良,小微胶质缺乏较少,并且在斑块中较少。

    虽然Apoe如何为Apoe和Ad提供如何有助于帕内罗和广告的机制可能是一种方法,即它肯定有助于广告是通过影响Aβ聚合及其下游效应。这种有趣的研究表明,偶联结构中产生的略微改变可能是改变的聚集倾向,可能会影响Aβ聚集以及脑内胆固醇流出和对脂质代谢的特异性效果的潜在的其他作用。这项研究强调了Apoe结构在Apoe对关键疾病相关过程的影响中的关键重要性。

  5. 25年来,AD领域已经确定APOE是晚发AD (LOAD)的最强遗传风险因子,与APOE3等位基因(例如,Long和Holtzman, 2019年).除了这些相对常见的变体之外,还有各种罕见的突变体,似乎可以修改广告风险。越来越多地研究了鉴定调节这种风险以及潜在的新疗法的分子机制的希望。

    例如,2014年首次报道了Apoe3.-Jac突变体V236E与负荷风险的降低有关,这可能比观察到的更为显著Apoe2.Medway等,2014年).确切的保护机制一直是一个谜,直到Liu等人的这篇新论文,它现在揭示了V236E突变如何通过减少载脂蛋白蛋白聚集来降低AD的风险。

    此前已经证实,V236E突变所在的ApoE c端区域易于自聚集,并在脂质结合中起关键作用。在本研究中,我们发现HEK293细胞分泌的ApoE3- jac和ApoE4- jac主要以单体形式存在,而ApoE3和ApoE4主要以低聚体形式分泌,这表明V236E突变降低了ApoE的聚集倾向。

    此外,作者证明了ApoE3-Jac和ApoE4-Jac分别导致比ApoE3和ApoE4更有效的胆固醇渗透。在GFAP启动子下具有AAV介导的Apoe过表达的5xFAD小鼠中,与APOE3表达相比,APOE3-JAC表达导致较低的纤维状斑块载荷和斑块相关的斑块减少,伴随着减少的星形射精和营养不良神经牙。小鼠脑中的ApoE3-Jac过度表达也引起了一些脂质物种的微妙变化,包括各种磷脂和髓鞘脂质(例如硫酸酯),尽管这些脂质变化的意义尚不清楚。

    体内研究的结果至少部分地概括了人类大脑有限的发现Apoe3.可用-Jac载体,作者报道,这些载体极大地减少了不溶ApoE,更弥漫性和非晶态的斑块负担更低。

    这项设计优雅、进行彻底的研究为V236E突变的聚集减少效应是其AD保护的关键机制建立了一个令人信服的案例。长期以来,人们一直认为ApoE4聚集倾向的增加至少是其在促进AD风险中的有害作用的部分原因(山崎等人,2019年).Apoe和淀粉样蛋白斑块负荷的自聚集之间的相关性,以及透镜在斑块的核心频繁沉积Apoe中,强烈表明Apoe可以直接播种广泛血液中的斑块形成。与我们之前的研究符合我们以前的研究,与Holtzman Lab合作,通过特异性靶向脂质较差的聚集Apoe的单克隆抗体来说明Appps1-21 / ApoE4小鼠的斑块减少(Liao等,2018年).

    如在该领域已经假设,能够减少apoE4聚集的“结构校正器”可以表示有希望的治疗方法Apoe4.尽管开发具有高度特异性的抑制蛋白质聚集的小分子可能非常具有挑战性。减少载脂蛋白E聚集的另一种策略是增加其脂质化状态,正如核受体领域的研究所建议的那样(例如,LXR,RXR)以及ABCA1,CNS中的主要胆固醇转运蛋白(Lanfranco等人。,2020年).

    正如Liu等人所讨论的,ApoE聚集和脂化之间似乎存在反向关系,因此,ApoE的脂化增强可能会减弱其聚集,反之亦然。有趣的是,V236E可以促进胆固醇外流,从而促进ApoE的脂化,这进一步降低了ApoE的自聚集倾向,导致最有利的ApoE物种(即高脂化,而不是聚集)在大脑中循环。ApoE脂化增加的保护作用也与与脂质流出相关的额外负载风险基因的鉴定一致,包括ABCA1ABCA7,该基因的缺失已被证明会增加小鼠大脑中的斑块沉积(迪布等人,2021年Lanfranco等人。,2020年).

    是否Apoe3.-Jac变体对淀粉样蛋白沉积有唯一的保护作用,或者它是否也能减少tau病理,仍有待确定。例如,鉴于在尼曼-匹克病C型中观察到的胆固醇积累与tau病理之间的联系,胆固醇外流增强可能通过降低细胞内胆固醇负荷而具有减少tau聚集的有益效果,尽管确切机制尚不清楚。

    此外,作者还描述了ApoE3-Jac变体的肝素结合减少,这主要是由于其单体形式导致结合活性的丧失。重要的是,2019年的一项研究报告了ApoE3-Christchurch突变体肝素结合受损,该突变体被发现与高度限制性tau病理有关,尽管其中一个突变体中有大量淀粉样斑块PSEN1突变载体(Arboleda-Velasquez等人,2019年).ApoE与硫酸肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans, HSPGs)结合降低是否为apoe3 - jacc、ApoE3-Christchurch和ApoE2共同的保护机制有待进一步研究。具体来说,细胞表面HSPGs已经被证明在介导病理tau种子的摄取中发挥关键作用。ApoE-HSPG相互作用可能促进这一过程,导致tau蛋白在AD中的传播增加。

    我们期待在APP/ apoe3 - jacc敲入小鼠模型中复制apoe3 - jacc突变体,在不混淆小鼠内源性ApoE表达和apoe3 - jacc在反应性小胶质细胞中适当的细胞自主表达的情况下减少斑块。此外,ApoE3-Jac和ApoE4-Jac在ips -derived CNS细胞、共培养和类器官中的功能特性也将非常有用。

    参考:

    在Apoe3基督城Homozygote中对常染色体显性阿尔茨海默病的抵抗力:案例报告Nat地中海.2019年11月25日(11):1680-1683。EPUB 2019 11月4日PubMed

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    载脂蛋白E和Alzheimer病:病理学和靶向策略Nat牧师神经2019年9月15日(9):501-518.Epub 2019年7月31日PubMed

  6. 越来越多的证据来自普通人群的大规模研究(拉斯穆森等人,2020年)来自大型血统家庭研究(Arboleda-Velasquez等人,2019年),表明,超出了众所周知和常见的ɛ2/ɛ3/ɛ4基因变体的ApoE中的结构变异可能在痴呆症易感性中起作用。

    在这里,刘等人。表明一个结构APOE突变体Val236Glu(新命名为p.Val254Glu)的群体频率为每1000个个体2 - 3个,在功能上与ApoE蛋白的自聚集和脂化增加有关。这些特性可以解释236Glu形式的保护作用,因为该变体在体外可改善淀粉样斑块相关的载脂蛋白e、斑块负荷和相关毒性。

    作者小组先前在杰克逊维尔梅奥诊所的人群中观察到236Glu形式对AD痴呆具有保护作用,现在用机械学证据证实了这些发现。这些发现得到了我们在10万个体前瞻性队列中进行的全面测序和基因分型工作的支持它来自丹麦普通人口。

    总的来说,当讨论痴呆症的易感性时,现在很清楚,整个APOE基因座应作为ɛ2/ɛ3/ɛ4以外的重要结构变异进行处理APOE基因变异是存在的。Liu等人以及Arboleda-Velasquez et al。,以及上述我们的人群测序工作,提供了可能促进针对ApoE聚集和脂化、受体结合亲和力和ApoE浓度的治疗策略的发展的见解。

    参考:

    105,597例APOE与痴呆的重测序和基因分型预防老年痴呆症.2020年8月18日;PubMed

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  7. 这篇有趣而重要的论文利用APOE罕见变异的人类遗传数据来指导体内和体外的功能研究。这些研究揭示了APOE在AD中a β沉积中的作用,并提示靶向APOE c端结构域可能是一种新的AD治疗方法。

    使用全面的测序(WES),作者发现了一个变体APOE, 236位谷氨酸取代缬氨酸(V236E);它似乎可以预防AD,并与健康的大脑衰老有关。在这项研究中,AD病例(n=392)和认知正常对照组(>85岁)(n=108)的队列很小,该等位基因变异(APOE3-Jac)在对照组中的频率为2%。

    然而,使用更大队列对照组(n=975)和患病个体(路易体痴呆,DLB n= 1063)的复制研究显示,该等位基因在对照组中的频率更低(~ 0.3%),提出了apoe3 - jacc在更大的WGS/WES队列中的频率问题,如ADSP(阿尔茨海默病测序项目)或Wellderly研究。

    实际上,GNOMAD数据库中这种变体的频率为0.0009,非芬兰欧元为0.0009,在AFR / AFFRAN美国人基于接近100,000人。此外,这种变异似乎不在基于2,000名个人(GNOMAD)的数据(戈纳MAD)的年龄(> 80年)中富集,这表明将需要在较大的群组中进行这种遗传观察的复制来估计与之相关的保护作用更精确的变体。

    这篇论文的一个有趣的方面是APOE3-Jac在体外和体内的生化特性,表明APOE3-Jac具有很强的抗聚集倾向,并提高了促进初级星形胶质细胞胆固醇逆向转运的效率。这表明APOE3-Jac可能促进星形胶质细胞的脂质清除过程,并防止泡沫胶质的形成,这种现象在APOE4脑和APOE4/4基因型ipsc来源的星形胶质细胞和小胶质细胞中常见。(TCW等人,2019年李等人,2021年).

    此外,在星形织物GFAP启动子下表达APOE3-JAC的淀粉样蛋白病(5xFAD)的动物模型可能是一种有用的工具,可以解决广泛病理学进展中的星形胶质细胞显微串扰。特别地,从星形胶质细胞分泌的apoE3-jac可能对小微胶质产生影响,其在该模型中表达ApoE3同种型,因为它们不能在淀粉样斑块周围簇形成。该观察结果提出了关于CapoE3-Jac变体的效率的问题,使包括微胶质型Trem2的ApoE受体和获取疾病相关的微胶质细胞(DAM)表型的能力。

    这项研究的积极结果是,它可能加强APOE生物学方面的工作,从而理解APOE介导的AD风险和保护机制。

    参考:

    胆固醇和矩阵途径在人apoeε4峡谷中脱节Biorχiv,2019年7月25日

    载载apoe4的人类星形胶质细胞过度供应胆固醇,促进神经脂筏扩张和Aβ生成干细胞报告.2021年9月14日,16日(9):2128 - 2137。8月26日PubMed

  8. 这项研究报告了一个罕见的APOEAPOE3-Jacksonville编码突变(apoe3 - jacc;或rs199768005),位于载脂蛋白e脂结合区域附近,通过降低人脑Aβ负荷发挥ad的保护作用。同时,限制ApoE3-Jac蛋白在星形胶质细胞中的表达可降低淀粉样变转基因5XFAD小鼠的脑a β负荷。作者还证明了apoe3 - jacc在改变ApoE的生化特性方面的作用,包括减少ApoE的自聚集和增强其脂类结合特性。这些数据提供了令人信服的证据,证明了它的保护作用APOE抗AD发病机制的突变。

    发现常见的编码遗传变异,APOE-ε4和APOE-ε2基因与不同种族的AD有强烈联系APOE一种良好的遗传危险因素(周,福和IP,2021).最近鉴定的罕见编码ad保护APOE突变,如APOE3-Jac和克赖斯特彻奇突变,在欧洲后裔群体中进一步支持了关键作用APOEAD发病机制的研究进展(Arboleda-Velasquez等人,2019年).

    与此同时,近年来的研究也揭示了非编码遗传危险因素的作用APOE及其周边地区的广告风险(Rajabli等人,2018年Babenko等人。,2018年).特别是,最近在APOE周围区域发现的非编码变异和单倍型可以修饰APOE的表达,从而独立于AD风险APOE-ε4(周等人。,2019年).

    值得注意的是,这些非编码变体,比如APOE-ε4,也表现出不同族群的不同频率(周等人。,2019年梅斯特等人,1995)。因此,有必要对计算机中常见和罕见的编码风险进行全面分析APOE以及附近地区的非欧洲人后裔。特别是表征的生物学特性APOE珍稀编码突变将有助于进一步了解的作用APOE并为制定针对性的AD干预策略提供了线索APOE

    参考:

    在Apoe3基督城Homozygote中对常染色体显性阿尔茨海默病的抵抗力:案例报告Nat地中海.2019年11月25日(11):1680-1683。EPUB 2019 11月4日PubMed

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  9. 这是一项令人印象深刻的工作,重点是ApoE3-Jac变体保护效果的可能机制。提供的证据非常令人信服,即使用ApoE4,这种变体也会降低ApoE聚集和Aβ病理学。

    在我看来,它为治疗方法提供了一个有希望的线索。然而,正如作者所指出的,他们没有看到对认知的影响。这可能会导致类似于Aduhelm所引起的争议,即淀粉样蛋白减少大幅度减少,但临床益处值得怀疑。

    这些研究肯定需要扩展到包括tau病理学的动物模型,因为这里使用的5xFAD是一个限制。

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参考文献

研究模型的引用

  1. 5xFAD(B6SJL)

论文被引用次数

  1. 载脂蛋白e变体p.V236E与阿尔茨海默病的风险显著降低相关Mol neurodegener..2014年3月10日,九11。PubMed
  2. 105,597例APOE与痴呆的重测序和基因分型预防老年痴呆症.2020年8月18日;PubMed

外部引用

  1. gnomAD数据库

进一步阅读

论文

  1. 105,597例APOE与痴呆的重测序和基因分型预防老年痴呆症.2020年8月18日;PubMed

主要论文

  1. apoe3-jacksonville(v236e)变体可降低自我聚集和痴呆症的风险SCI翻译Med..2021年9月29日,13 (613):eabc9375。PubMed