FDA基于生物标志物数据批准了aducanumab,希望该药最终能改善临床结果。与该领域的许多研究一样,该机构认为,由于大脑淀粉样蛋白沉积先于认知能力下降,去除淀粉样蛋白将减缓这一滑坡。时间会证明一切,但依赖未经证实的生物标记可能是代价高昂的失败。想想高密度脂蛋白的溃败:制药公司花费数十亿美元寻求药物来提高这种“好”高密度脂蛋白的血浆水平,结果却意识到他们找错了对象。这些药物确实提高了高密度脂蛋白的水平,但并没有减少心脏病的发病率,而且在某些情况下,使患者病情恶化。阿尔茨海默病领域也会走上类似的道路吗?

  • 科学家们在很大程度上是空手而归的神经退行性疾病治疗。
  • 他们的底层假设误导了吗?
  • 孟德尔随机化可以帮助验证目标。

明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所的大卫·克诺普曼指出:“药物流行病学和治疗试验的益处之间的脱节是一个显著的现象,它不仅困扰着阿尔茨海默病,也困扰着心血管领域。”

对于神经退行性疾病来说,这种流行病学上的脱节长期以来都很突出。在该领域的早期,已获批准的药物被重新用于AD试验,因为流行病学研究表明,它们具有神经保护作用。想想他汀类药物,非甾体抗炎药,胰岛素——都是无效的。

目标或诱饵?一些科学家担心,使用关键的神经退行性疾病蛋白作为目标,也作为替代生物标志物,可能会误导药物开发者。(修改后的wikimediacommons在下面cc - - 4.0.]

淀粉样蛋白假设也没有是丰富的。在试验中没有测试抗淀粉样蛋白处理,即使是那些在预期方向上移动Aβ生物标志物的那些,也有意义地改善了临床结果。BACE抑制剂的认知恶化。降低CSF中的Tau的免疫诊断尚未帮助初级帐篷的人。对药物提升口感的药物,一种与帕金森有关的保护标记。反义寡核苷酸的试验,可在CSF中减少亨廷汀最近失败,因为它比益处更多的风险。科学家们是否对珍惜的假设给予太多的信仰,即治疗疾病的疾病的良好生物标志物将受益患者?

一些科学家认为,在神经退行性疾病背后的生物学原理被充分理解之前,药物开发就已经出现了热潮。“这一领域一直受到挑战,因为人们对保护人们免受疾病或增加疾病风险的遗传病变的后果理解不足,而且往往依赖于对生物标志物的相对肤浅的理解,而不了解涉及的分子机制,”扎卡里·斯威尼(Zachary Sweeney)说。在旧金山德纳里治疗公司(Denali Therapeutics)负责发现研究五年之后,斯威尼最近成立了一家多元组学公司。

HDL的传奇故事提供了一个警示。数十年的研究表明,血液中这种标志物水平高的人患心血管疾病的可能性更低。因此,科学家们期望通过药物增加高密度脂蛋白也能达到同样的效果。辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)、礼来(Eli Lilly)、默克(Merck)等公司纷纷介入,开发了阻断胆固醇酯转移蛋白活性的小分子。CETP将胆固醇酯从高密度脂蛋白转化为富含甘油三酯的脂蛋白,包括“坏的”低密度脂蛋白。阻断CETP可增加动脉粥样硬化动物模型的血浆高密度脂蛋白,并保护其免受心脏病。这一切看起来都对人类有效,

唉,这是不可能的。在一项针对15000多名心血管疾病高危人群的3期试验中,辉瑞的torcetrapib未能起到保护作用。尽管血浆高密度脂蛋白升高了72%,但更多服用该药的人发生了心脏病发作甚至死亡。辉瑞在2006年停用了torcetrapib。6年后,罗氏(Roche)又在近16000人中停止了dalcetrapib的3期临床试验,原因还是缺乏疗效,尽管高密度脂蛋白(HDL)有所增加。2014年,礼来公司(Eli Lilly)在第3阶段对1.2万多人的疏散无效后,终止了该项目。默克公司拒绝放弃这项研究,加大了赌注,在为期4年的第三期试验中,对3万多名高危血管疾病患者进行了CETP抑制剂测试。虽然anacetrapib适度降低了主要心血管事件的风险,但这种效果似乎更多地源于它降低了低密度脂蛋白,而不是提高了高密度脂蛋白。默克公司在2017年停用了anacetrapib《Tall and Rader》,2018年).

发生了什么事?

“部分问题源于真正了解疾病的基本发病机制,”Knopman说。“但几乎某些贡献者是对健康人的指示偏向,这些人会混淆因果关系的药物流行病学推论,”他补充道。换句话说,具有高血浆HDL的人可能是有各种原因的健康,并且是那些其他因素,而不是HDL,在海湾保持心血管疾病。

人类遗传学研究涉及出来。在过去十年中,孟德利安随机化已成为一种强大的工具,可以辨别特征和疾病之间的关系是因果的还是仅相关性。这是有帮助的,特别是当涉及到生物标志物时,因为孟德尔随机化消除了混淆流行病学数据的变量,例如社会经济和生活方式等因素,如饮食,运动等等。Lo和Phoold,2012年发布的大型孟德利安随机化并不支持简单地提升HDL将降低人心肌梗死风险的前提。

这项研究表明,那些继承了内皮脂肪酶396氨基酸丝氨酸-天冬酰胺点突变的人,其血浆高密度脂蛋白水平始终较高——如果根据流行病学数据,这足以将他们的心肌梗死发生率降低13%。然而,这项研究也表明,在经过20项研究的116320人中,丝氨酸变体携带者与天门冬氨酸变体携带者有同样多的梗死风险。同样,基于14个与HDL完全相关的单核苷酸多态性的遗传评分表明,正如流行病学所建议的那样,脂蛋白增加一个标准差并不能降低心肌梗死的风险(voight等人。,2012年).

神经退行性疾病领域也不能避免类似的陷阱。在帕金森病的病例中,流行病学数据显示,血液中抗氧化剂尿酸水平高与较低的发病率和较慢的PD进展有关(德劳等人,2005陈等,2009Gao等人。,2016年).在第2期试验方面表明,前体杀虫素可以增加血浆中尿素水平,2016年初期初审。虽然治疗组在19个月内的血浆尿液中含有50%,但其疾病只是恶化像安慰剂组一样快。2018年,如HDL的情况下,孟德尔随机化研究发现,影响血浆尿液水平和Pd发病率或流行率之间的遗传基因座之间没有关联(Kobylecti等。,2018年Kia等人,2018年).来自负阶段3审判的临床资料本月发布(帕金森研究组Sure-PD3调查人员,2021年).

“孟德莱安随机化预测,调查口感的药物对PD没有有益的影响,”斯威尼说。“这真的必须是这种方法。如果你无法验证你的目标,那么你有一个挑战。“

这款BODE如何用于其他神经变性疾病?最近的研究发现,血清白细胞介素-6水平之间没有因果关系,以及AD,Pd或Als的风险,或饮食多不饱和脂肪酸和广告(张等人。,2020年Tomata et al., 2019).先生发现类风湿性关节炎和广告风险之间无关系,并预测抗TNF-α药物,通常和有效地用于治疗RA,在广告中没有任何好处(安德鲁斯和高特,2019年).

更令人担忧的是,MR提示fda批准的PCSK9抑制剂(调节胆固醇和脂质代谢的关键蛋白酶)可能会使人们面临AD的风险。PCSK9的功能获得突变导致一种形式的家族性高胆固醇血症,而功能丧失突变和以蛋白酶为靶点的单克隆抗体降低血浆ldl -胆固醇水平。根据一项MR分析,如果降低一个标准差,那么AD的风险就会增加近50%。同样的研究发现,将某些他汀类药物用于预防AD (威廉姆斯等人。,2020年).

除了这些例子外,采用MR作为验证其生物标志物和药物靶点的方法,AD药物开发研究进展缓慢。这可能是因为对于阿尔茨海默氏症来说,Aβ参与的遗传因素一直很强。数十种致病性AD突变所有的肽都改变了蛋白水解过程,增加了更长、更淀粉样变形式的比例,而APP中的A673T突变限制了处理,从而保护了AD (2012年7月新闻).

然而,该领域长期以来一直在努力解释Aβ导致痴呆的确切原因。淀粉样斑块和认知能力之间的相关性很弱,而且许多其他因素似乎也起了作用。许多科学家认为,这些数据并不支持FDA的决定,即接受脑淀粉样蛋白减少作为可批准的替代品,以获得后续临床效益(好时(Hershey)和塔拉尼(Tarawneh), 2021年《普朗什与恶棍》,2021年亚历山大等人。,2021年).

关于Aβ作为关键治疗靶点的争论重新激起了人们的批评。“阿尔茨海默病和所有神经退行性疾病的主要假设,本质上是蛋白质是有毒的。应该结束了。”辛辛那提大学的阿尔贝托·埃斯佩在接受Alzforum采访时表示。Espay认为,斑块之所以有问题,只是因为它们从大脑中移除Aβ42。在6月份的《临床医学》(clinical Medicine)杂志上,斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)的埃斯佩(Espay)和卡里姆?如果他们是正确的,正在进行的a β靶向研究疗法将朝着错误的方向发展。

作者通过分析598名ADNI参与者的数据得出了他们的结论。他们问,有淀粉样斑块的认知健康者和有类似淀粉样斑块的认知受损者的区别是什么。Ezzat告诉Alzforum:“我们发现,不管有多少斑块,认知能力正常的人都有更高的可溶性Aβ42。”

一个β42与斑块。在Adni的近600人中具有阳性淀粉样蛋白PET扫描,具有较高CSFAβ42水平的人更可能具有正常的认知和海马体积。[图片礼貌卡罗西斯卡研究所。]

其他人认为这篇论文具有挑衅性,但没有说服力。“我必须看到Aβ42相对于Aβ40的相对损失,”瑞典哥德堡大学的Henrik Zetterberg说。前者更粘稠,更容易被拉进淀粉样斑块,因此脑脊液中的Aβ42/Aβ40比值下降。泽特伯格说:“如果那些认知功能完好、对淀粉样蛋白有抵抗力的人的比例正常,那么作者可能发现了一些东西。”“但如果这个比例很低,那么他们可能只是发现了那些产生高水平Aβ的人,而这些人只是处于退化的早期阶段。”

Knopman和Zetterberg在这个问题上是一致的,他写道:“我想看看Aβ40在同样的比较中是如何运行的。”他还指出,该分析可能对Aβ42有利。虽然作者的结论归结为认知和脑脊液a β42之间的相关性比认知和整体淀粉样PET之间的相关性更强,但Knopman指出,低淀粉样蛋白的人被排除在外,而脑脊液a β42高的人则没有。他写道:“通常,人们会认为,排除所有低淀粉样PET患者会降低相关性的明显强度:这是对淀粉样PET的明显偏见。”尽管如此,克诺普曼还是对作者提出这个想法表示赞赏。他补充说:“我希望他们将来能通过更有力的分析充实自己的论点。”

Espay和Ezzat希望他们的调查结果激发范式转移我们如何查看疾病标志物。“我们的关键消息是,一般来说,神经变性疾病与蛋白质的损失有关,”Espay说。他转化为综合积聚,但总可溶性蛋白质落下,这是导致疾病的原因。TAU落在塔治疗法中,帕金森在AD中的Aβ中的突触核蛋白,在FDD / ALS中的Progranulin。“没有个体具有较高水平的疾病,其中任何一种蛋白质,所以难以维持他们在耗尽时毒性的想法,”他说。“我们应该将”蛋白质病变“改变为”蛋白质化“,因为水平和功能丢失,”他得出结论。

目前大多数治疗方法旨在降低蛋白质水平。埃斯佩说:“我们已经在人体上做了这个实验。”“以verubecestat为例,我们降低了可溶性Aβ,以至于导致认知能力丧失。”其他科学家主张以更低的剂量再次尝试这些药物(McDade等人。,2021).

那么,针对tau蛋白、杭丁顿蛋白、突触核蛋白、C9ORF72和其他神经退行性疾病蛋白的类似策略又该怎么办呢?到目前为止,审判看起来平淡无奇。在tau的情况下,百健的gosuranemab完全降低了脑脊液的n端片段,而不影响缠结、AD的认知下降或PSP的临床进展(2021年6月新闻2019年12月的新闻).罗氏(Roche)的semorinemab在Tauriel 2期试验中降低了前体症状或轻度AD患者的脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白,但没有降低认知功能,尽管在LAURIET 2期试验中,它似乎确实减缓了一些患者的下降(2021年3月新闻发布会raybet网站 ).在一项2期PSP试验中,艾伯维的tilavonemab几乎使脑脊液tau蛋白减半,但对进展没有任何影响(Hoglinger等人,2021年2019年7月新闻).

减少大脑中的tau蛋白是正确的方法吗?泽特伯格说:“我不认为针对我们大脑中都有的正常tau蛋白会起什么作用。”“在我看来,神经退行性变中tau蛋白的部分是微管中tau蛋白功能的丧失,所以我担心下调方法,无论是反义寡核苷酸或抗体,可能都不是好事。”

斯威尼对此表示赞同。他认为,一旦该领域开始专注于针对细胞外tau蛋白,研究就变成了由叙述而不是数据驱动的。“我们还没有充分尝试去理解编码tau蛋白和非编码遗传变异的确切功能后果,例如,编码tau蛋白的变异如何改变tau蛋白的天然相互作用。我们并没有使用现有的所有工具来验证我们的治疗假设。”事实上,一旦tau蛋白离开它在微管上的基地,它不仅仅形成了神经纤维缠结。相反,它可以广泛地干扰细胞生物学,包括溶酶体降解、核浆运输、突触和线粒体功能(2019年9月会议新闻2019年1月新闻Tracy等人,2019年).

其他神经退行性蛋白质目标看起来也没那么快。去年3月,罗氏停止了一项针对亨廷顿的反义寡核苷酸(ASO)治疗的3期临床试验。尽管托inersen将脑脊液mHtt降低了一半,但接受托inersen治疗的患者的情况并不比安慰剂患者好(2018年3月的新闻端点的消息).这对埃斯佩来说并不意外。“麻生太郎做了它想做的事。它降低了脑脊液的htt,但大脑萎缩和行为变得更糟。”

尽管如此,tominersen的结束对亨廷顿社区是一个特别痛苦的打击,因为一周后,由Wave生命科学公司开发的Phase 1/2 ASO也停止了(Kwon 2021).

Ezzat和Espay建议添加这些蛋白质,而不是试图消耗它们。“我们想用蛋白质替​​代蛋白质的蛋白质,”Ezzat说。这种类型的方法已经用于治疗糖尿病,其中普朗林德(Pramlinteride)较少淀粉样蛋白形式的淀粉蛋白一起注射,并与胰岛素一起注射以降低血糖水平。

在一种治疗方法改善临床结果之前,这个领域是否在寻找错误的生物标记物和靶点将很难回答。Zetterberg说:“只有到那时,我们才能确定一种生物标志物。”“目前,我们处于不确定状态,但在看到最近的donanemab和lecanemab数据后,我更乐观了。这似乎有某种临床益处,这就是为什么第三阶段试验将非常重要。”

Knopman同意,如果没有临床结果,该领域在验证标记物的尝试上就会受到阻碍,但他对淀粉样蛋白的靶向性不太乐观。他说:“一个复杂领域的标志是,在以更怀疑的态度对待流行病学的治疗益处之前,不会犯同样的错误10次。”汤姆·费根

评论

  1. Espay的实验室非常感兴趣地阅读,这有利于A患者在AD神经变性发作中的Aβ蛋白质丧失的假设。我的实验室一直在研究与可溶性Aβ单体相关的生理功能超过十年(Giuffrida等人,2009年Giuffrida等人,2015年Santangelo等,2021年)因此,本文非常欢迎我们。

    然而,当两者都可以共存时,我会谨慎陈述广告是蛋白质问题,而不是蛋白质病。实际上,官能Aβ单体的自我关联进入可溶性有毒低聚物可以同时确定。在某种点,可溶性单体可以通过与次级成核过程中的预成型原纤维直接相互作用来耗尽。因此,我们需要了解淀粉样蛋白蛋白蛋白蛋白酶和蛋白质病的相对贡献是在神经变性事件中的相对贡献。直到这澄清,我同意对Aβ定位治疗策略持谨慎态度。同时,神经保护策略限制寡聚物的毒性,在后面滞后,不会受到伤害。

    引用:

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参考文献

新闻引用

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  2. 在阿尔茨海默氏症试验阴性后,百健公司上架了Gosuranemab
  3. 生物因的抗Tau免疫疗法Gosuranemab并不能为PSP飞行
  4. n端Tau抗体消退,中间区域Tau抗体向前推进
  5. raybet网站
  6. ABBVIE的Tau抗体陷入进步的血清核麻痹
  7. 可以诱导神经元识别神经变性的早期迹象?
  8. 微管的侵袭:突变Tau使神经元核变形
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其他引用

  1. 突变

外部引用

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  3. 端点的消息

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主要论文

  1. 高脑脊液淀粉样蛋白-β 42与脑淀粉样变患者的正常认知相关EClinicalMedicine.2021年8月,38:100988。6月28日PubMed.