星形胶质细胞支持大脑中的神经元,但偶尔会攻击它们,释放一种长期寻找的神秘物质,不仅杀死神经元,也杀死少突胶质细胞。在发现这一现象10多年后,科学家仍然不知道这种神经毒素的性质。现在,在10月6日的《自然》杂志上,由纽约大学Shane Liddelow领导的研究人员——向他们的合著者、已故的伟大的Ben bares致敬——提出,它不是一种蛋白质,而这一直是人们的怀疑。他们说这是一种脂质。准确地说,它是一系列长链饱和脂肪酸。

  • 在某些条件下,星形胶质细胞可以杀死人。
  • 它们的武器是某些长链饱和脂肪酸。
  • 敲掉脂质的胰脂肪酶使这些活性星形胶质细胞钝化。

这些脂质与载脂蛋白e或载脂蛋白j组装成有毒的脂蛋白颗粒,作者报道。这些粒子究竟是如何损害细胞的还有待观察,但去除ELOVL1(负责构建这些脂质的延长酶),可使活性星形胶质细胞的毒性大大降低。Liddelow告诉Alzforum:“脂毒素并不是我们所期望的,但我们认为这是一个令人着迷的发现,可能会开辟一系列新的研究途径。”他说:“ELOVL1抑制剂将是一种一流的治疗药物,可能有助于治疗一系列神经退行性疾病。”

圣路易斯华盛顿大学的Jonathan Kipnis写道:“这是一项非常有趣的工作,揭示了星形细胞驱动的神经毒性背后的长期秘密。”“这项新研究中发现的饱和脂质可能是AD和Rett综合征以及其他神经系统疾病星形细胞毒性的介质。”

纽约哥伦比亚大学的Serge Przedborski说:“这是一项非常出色的工作,关于少突胶质细胞的数据似乎非常令人信服。”他补充说:“在我们确信它们在少突胶质细胞中所看到的真实反映了其他细胞在神经元中所显示的毒性之前,还需要做更多的工作。”

2007年,Przedborski和他的同事报告说,在某些条件下,星形胶质细胞会释放一种毒素杀死运动神经元,这表明这种机制可能在肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病中起作用。哈佛大学凯文·埃根实验室的研究人员在同一时间报告了类似的发现(2007年4月的新闻).从那以后,许多科学家(包括鼠)都是在寻找这种毒素的。

十年后,在斯坦福大学的Barres'实验室工作,Liddelow发现,小胶鸡可以强迫星形胶质细胞变成他所谓的A1(2017年1月新闻).这个标签是对M1和M2两种小胶质细胞的认可,而这正是当时研究人员所关注的。虽然小胶质细胞的参与使问题变得复杂,但它也帮助科学家们确定了一种由三种促炎细胞因子组成的鸡尾酒,他们随后在体外用于生成A1星形胶质细胞。

在新的工作中,斯坦福大学的第一作者Kevin Guttenplan开始了小组的研究,他们用C1q、白细胞介素-1α和肿瘤坏死因子的混合物加重培养的星形胶质细胞,然后通过与培养的少突胶质细胞一起培养来探索条件细胞培养基。

脂质丰富的。测量不同脂质水平(柱)显示,来自反应性星形胶质细胞的条件培养液(底部五行)比来自对照星形胶质细胞的培养液(顶部五行)含有更多的游离脂肪酸(FFA,方框,图示表示链长)。反应性细胞还释放更多的神经酰胺(Cer)、胆固醇酯(CE)和酰基肉碱(AC),但较少的磷脂酰胆碱(PC)。[由Guttenplan等人提供的。

多年来,使用质谱法检测调节培养基中的潜在有毒蛋白质的科学家。这出现了nada。接下来,GuttenPlan转向生化技术,以试图净化违规分子。这使他富于富含载脂蛋白Apoe和Apoj的级数。然而,来自apoe或apoj敲除线的条件介质也有毒,引发这两种蛋白质。

包裹这些脂蛋白的脂质可能是罪魁祸首吗?事实上,从载脂蛋白组分中去除脂质可以消除毒性,而从条件培养基中分离出来的脂质本身具有很高的毒性。

涉及到哪种脂质?为了找到答案,科学家们使用了无偏见的脂质组学。他们比较了静止和反应性星形胶质细胞条件培养液中10种不同类别的1501种脂质水平。后者含有更多的长链饱和脂肪酸,表明这些可能就是毒素(见上图)。为了验证这一点,科学家有条件地敲除小鼠星形胶质细胞中的ELOVL1基因。ELOVL1编码一种延长酶,可以延长含有18个或更多碳的饱和脂肪酸,生成长达30个碳的链(见下图)。

有毒的家族分支。ELOVL1和相关的elongases延伸了某些饱和脂肪酸的碳骨干,即,那些缺乏双碳键的碳骨干。这些不同于ω3和ω人们从饮食中摄取的6种饱和脂肪酸。谢恩·利德洛提供

当被细胞因子刺激时,与野生型小鼠的反应性星形胶质细胞相比,从延长酶敲除的大脑中培养出来的星形胶质细胞毒性较弱,野生型小鼠的反应性星形胶质细胞很容易杀死共培养的少突胶质细胞。

这些游离脂肪酸也可以伤害神经元吗?培养的视网膜神经节细胞在暴露于星形胶质细胞条件培养基时快速死亡,或通过组合从培养基中提取的ApoE / J和脂质组合的高密度脂蛋白进行重构的高密度脂蛋白。在一个光学神经挤压实验中,损伤后神经元活力的体内模型,许多神经元在Elovl1敲除的这种损伤中生存在对照小鼠中,暗指神经毒性的长链脂肪酸(见下图)。

更好的光学。在对照小鼠(顶部)视网膜神经节细胞(左)在视神经被压碎后14天死亡(右)。在Evolv1敲除动物(底部)中,更多的那些神经元在伤害中幸存下来。[由Guttenplan等人提供的。

不过,这种影响不是绝对的。一些神经元确实死亡了,这使得作者得出结论,星形胶质细胞可能会释放更多的神经毒性因子。评论人士也赞同这一点。“我们自己最近的研究结果表明,炎症反应性星形胶质细胞中重塑溶酶体的胞吐作用介导了神经毒性,所以我们很高兴能够测试饱和脂质是否也可以通过这一途径释放,或者其他溶酶体内容物是否有助于神经毒性。”加州大学旧金山分校的马丁·坎普曼写道。2021年9月的新闻).

在Przedborski的研究中,从星形胶质细胞条件培养基中去除脂质并不能消除其对运动神经元的毒性(Mishra等人,2020年).“测试视网膜神经节细胞是个好主意,”Przedborski说,“但我们也想知道运动神经元和该领域更渴望了解的其他神经元发生了什么。”

Przedborski强调星形胶质细胞的毒性与环境有关。作者也提出了这一点,并在最近一篇关于星形胶质细胞术语和研究重点的共识论文(Escartin等人,2021年).

在这一点上,弗朗西斯科Quintana,Brigham和女式医院波士顿强调,除了由使用的细胞因子鸡尾酒飙升的人外,其他星形胶质细胞的子集可能是神经毒性。实际上,目前科学家通常同意星形胶质细胞的A1 / A2表征是一种过度简化,就像他们放弃M1 / M2二分法一样。

尽管如此,Quintana还是对这些数据感到兴奋。“这可能与我们在神经退化模型中发现的脂质代谢重塑相吻合,”他告诉Alzforum。例如,Quintana和同事发现,在实验性自身免疫性脑炎(多发性硬化症的模型)中,乳基神经酰胺使星形胶质细胞具有神经毒性和炎症性。梅奥等人,2014Chao et al., 2019).乳神经酰胺:一种神经鞘脂糖,将乳糖部分固定在构成神经酰胺的鞘氨醇/脂肪酸主干上。

通过其参与脂肪酸合成,ELOVL1也与神经酰胺代谢相连。事实上,许多这些脂质的新陈代谢是相互关联的,注意到Quintana。这使他是询问Elovl1是否可以成为可行的治疗目标。“一些长链脂肪酸有益效果,所以如果你干扰它们的合成,你可能会有有害的影响,例如扰乱髓鞘诚信,”他警告说。

目前,没有直接针对ELOVL1的药物在临床试验中。辅酶A苯甲磺酸酯和Gemfibrozil.从患有x型肾上腺脑白质营养不良症(一种脂质储存障碍)的人的纤维母细胞中提取的纤维母细胞中,阻断延长酶并降低极长链脂肪酸的水平(Shackmann等人,2015年Engelen等,2012).苯扎贝特在临床试验中未能减少长链脂肪酸。汤姆·费根

评论

  1. 这是非常有趣的工作,揭开了星形胶质细胞驱动的神经毒性的长期秘密。活化的星形胶质细胞可以获得神经毒性表型,但驱动这种神经毒性的确切分子已经未知。在本文中,Liddelow及其同事已经发现了激活的星形胶质细胞分泌的因子,待含有ApoE和Apoj脂质颗粒的饱和脂质。使用体外系统,它们很好地证明了这些介质驱动的毒性的特异性。

    已显示星形胶质细胞胶合型帕索在神经变性的TAU模型中增加神经变性(王等人,2021年)和星形胶质细胞已被证明在Rett综合征神经变性中发挥关键作用(Lioy等,2011年),但驱动神经毒性表型的实际分子尚不清楚。在这项新研究中发现的饱和脂质可能是AD和Rett综合征以及其他神经系统疾病星形细胞毒性的介质。

    今后的工作应重点研究星形胶质细胞中载脂蛋白e和载脂蛋白j脂质中饱和脂质在不同疾病中的体内相关性。

    参考:

    选择性去除星形胶质细胞载脂蛋白e4可有效防止tau介导的神经退行性变,减少小胶质细胞对突触的吞噬神经元.2021年5月19日,109 (10):1657 - 1674. - e7。4月7日PUBMED.

    神经胶质细胞在雷特氏综合征进展中的作用自然.2011年6月29日; 475(7357):497-500。PUBMED.

  2. 在他们的绝技Guttenplan, Liddelow和他的同事在体外提供了令人信服的证据,炎性反应星形胶质细胞可以释放含有长链饱和脂肪酸和APOE或APOJ脂蛋白的脂质,这些颗粒介导星形胶质细胞条件培养基的细胞毒性。

    这项工作为未来的研究提出了许多有趣的问题:鉴于大多数实验都是基于测量少突胶质细胞的毒性,炎性星形胶质细胞对神经元的毒性是否同样是由脂质介导的?体内毒性试验表明,当饱和长链脂肪酸的合成被破坏时,神经元只能部分恢复,这表明毒性的附加机制可能与神经元有关。

    我们自己最近的研究结果表明炎症反应性星形胶质细胞重塑溶酶体的胞吐作用介导了神经毒性,因此我们对测试饱和脂质是否也可以通过这一途径释放,或者其他溶酶体内容物是否有助于神经毒性感到兴奋。

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参考文献

新闻引用

  1. 贫民神经胶质细胞神经元疾病的神经元
  2. 微胶质细胞给予星形胶质细胞许可证杀人
  3. 反应性星形胶质细胞基本启动,功能失调的溶酶体

疗法的引用

  1. 二甲苯氧庚酸

论文被引用次数

  1. 使用多模型综合生物信息学工作流程系统阐明肌营养侧面硬化模型中的神经元 - 星形胶质细胞相互作用Nat Commun.2020年11月4日,11(1):5579。PUBMED.
  2. 反应性星形细胞的命名、定义和未来发展方向Nat >.2021 Mar; 24(3):312-325。EPUB 2021 2月15日PUBMED.
  3. 糖脂调节星形胶质细胞活化导致慢性中枢神经系统炎症Nat地中海.2014年10月20日(10):1147-56。EPUB 2014年9月14日PUBMED.
  4. cPLA2-MAVS对星形胶质细胞致病活性的代谢控制细胞.2019年12月12日,179 (7):1483 - 1498. - e22。2019年12月5日PUBMED.
  5. 长链脂肪酸合成的关键酶ELOVL1的酶学特性Biochim Biophys学报.2015年2月,1851(2):231 - 7。2014年12月11日PUBMED.
  6. Bezafibrate通过抑制脂肪酸伸长降低x -联肾上腺脑白质营养不良成纤维细胞中的非常长链脂肪酸J继承Metab Dis.2012年11月,35(6):1137 - 45。2012年3月24日PUBMED.

进一步的阅读

主要论文

  1. 神经毒性反应性星形胶质细胞通过饱和脂质诱导细胞死亡自然.2021年10月6日;PUBMED.