APOE4是导致散发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素,它与年轻人的记忆力略有改善有关。现在,由伦敦大学学院塞巴斯蒂安·科鲁奇和乔纳森·肖特领导的研究人员在老年人中发现了类似的好处。在10月7日的《自然衰老》杂志上,他们报告说,在一项短期视觉记忆任务中,携带APOE4等位基因的认知完整的70岁老人击败了非携带者。这种优势是轻微的,但即使在大脑中有淀粉样蛋白的人身上也会表现出来。英国牛津大学的Nahid Zokaei在给Alzforum的信中写道:“令人惊讶的是,患有Aβ的人具有E4记忆优势。”

  • 载脂蛋白E4携带者比非携带者更能记住物体及其下落。
  • 患有脑淀粉样蛋白的携带者保持着这种轻微的优势。
  • 这一优势可以解释为什么尽管APOE4增加了一个人患AD的风险,但它仍然存在于基因组中。

Renaud La Joie和Marianne Chapleau,加利福尼亚大学,旧金山,进一步。他们说:“他们能在老年人身上看到载脂蛋白E4的认知益处,这是非常令人惊讶的。”。

APOE4增加淀粉样变和痴呆的风险(2009年4月新闻;2011年6月新闻;莫里斯等人,2010).在这种没有争议的背景下,多年来一些有争议的研究表明,在成年早期到中期,APOE4携带者有轻微的认知优势,然后开始减弱(rust等人,2013年;Zink等人,2019年;Jochemsen等人,2011年).

为了找到答案,第一作者Kirsty Lu和同事将APOE基因型、淀粉样蛋白PET、结构MRI和认知测试数据与1946年英国出生队列的一部分进行了关联。这些志愿者都出生在二战后的同一周,研究人员一直在跟踪他们。在398名认知正常的参与者中在目前的分析中,30%的人携带APOE4等位基因。其中三分之一的人也有脑淀粉样蛋白,而非携带者只有10%。

研究人员通过要求参与者回忆他们在几秒钟前在电脑上看到的一个物体,并记住它在屏幕上的位置(见下图)来测量视觉工作记忆。EACH志愿者重复了这项任务24次。卢和他的同事调整了混杂因素的原始数据,包括海马和白质体积,以及童年认知能力。珍妮佛,英国,瑟赛克斯大学指出,大多数研究没有这样的人口统计学细节,也没有统计多个CO的分离能力。影响特定认知测量的信息因素。

的地方是什么?在这项测试中,参与者必须回忆他们看到的物体以及它在屏幕上的位置。该测试测量识别物体并将其放置在空间中的能力。[由Lu等人提供,自然老化,2021年]

正如预期的那样,淀粉样蛋白阳性的志愿者在物体识别方面表现较差,他们比淀粉样蛋白阴性的志愿者更频繁地选择他们没有见过的物体,尽管他们都同样错误地记住了物体的位置。相比之下,载脂蛋白E4携带者的表现要好于非携带者。他们回忆错误对象的可能性降低了14%,并将符号拖到离原始位置近7%,即使他们选择的对象是错误的。

那些同时携带载脂蛋白e4和斑块的人呢?当事态严重时,E4占了上风。在淀粉样蛋白阳性的患者中,载脂蛋白e携带者仍然比非e4携带者更精确地回忆起物体的位置(见下图)。我当然认为淀粉样蛋白的影响会掩盖更微妙的E4效应,”Crutch承认,Schott也同意。rust写道:“这项研究表明,与e4相关的补偿可能会延伸到老年,在高功能个体中,可以抵消低水平Aβ沉积的负面影响。”

E4效应.当回忆他们以前见过的物体(左)和它在哪里(右)时,载脂蛋白E4携带者(红色)比非携带者(蓝色)犯的错误更少,即使他们的大脑中有淀粉样蛋白。这种效应在有斑块的人中更为明显(右栏)。[Lu等人提供,自然老化,2021年。]

波特兰俄勒冈健康与科学大学的Jacob Raber强调,E4增强是针对短期记忆的——这种等位基因会损害健康老年人的长期记忆。Zokaei等人,2019年).

澳大利亚Joondalup伊迪丝考恩大学的Ralph Martins谨慎地解释了这个结果。他指出,“What was where?”“测试,通常涉及超过100次迭代,而不是这里使用的24次,没有得到临床验证。然而,拉乔伊和夏普劳指出,携带E4基因的人在经典的非文字记忆测试中也表现得更好。拉乔伊告诉Alzforum:“携带者不仅仅是在一次测试中表现得更好,这一群体中有一种模式。”

LaJoie和Chapleau很好奇,随着E4携带者年龄的增长,这种认知益处会持续多久。Rusted说,一个完整的模型必须包括如何将缠结纳入E4-aβ认知难题。为此,肖特说,他们将继续跟踪这一队列子集,收集淀粉样蛋白阳性参与者的tau-PET扫描。大约三分之一的志愿者服用了脑脊液,肖特和同事们计划在脑脊液中测量磷酸化tau物种和神经丝光。

最后一点,作者认为,ApoE对工作记忆的轻微提升可能解释了为什么它在人类基因库中持续存在,尽管它是疾病的主要风险因素,例如“拮抗性多效性”。其他评论员也同意这一观点。杰克逊维尔梅奥诊所的尼尔·格拉夫·拉德福德写道,“这篇优秀的论文令人信服地说明了ApoE4在衰老中的拮抗多效性。”-切尔西·魏德曼·伯克

评论

  1. 作者提供了适度的统计证据,在70岁左右的APOE ε4携带者优越的视觉工作记忆。他们表示,他们的发现与拮抗多效性假说一致,并声称载脂蛋白e ε4对特定认知功能的有益影响可能会持续到老年。

    这项研究有许多局限性,尤其是所用的认知视觉记忆测试的缩短版本,还没有得到验证。在队列选择中有一个显著的偏差,可能会影响他们的报告结果。教育、总体健康、族裔和性别需要得到适当控制,以防止偏见。

    然而,这些发现很有趣,值得在一个更大、更具特征的队列中进行进一步研究,在这个队列中,载脂蛋白Eε4携带者与非携带者的比率是平衡的,以确定这些初始发现是否具有临床意义。

    载脂蛋白Eε4是载脂蛋白E的祖先等位基因,显然已被证明对年轻人的许多疾病具有群体生存益处。在老龄化的大脑中是否有选择性的认知益处仍有待确定。生活方式因素很可能掩盖了载脂蛋白Eε4优越的视觉工作记忆在未来的研究中,应仔细控制rs和这些因素。

  2. 在这项重要的研究中,Lu等评估了APOE4和pet定量Aβ病理对视觉工作记忆的不同影响。在398名认知健康的老年人(69-71岁,英国1946年出生队列的一部分)中,携带E4预测记忆力更好,而Aβ病理预测记忆力较差。E4航空公司还更精确地回忆了地点;这一效应在具有更多Aβ病理的患者中更为明显。

    虽然拮抗多效性(在生命早期产生有利影响,在生命后期产生不利影响)可能在E4效应中发挥作用,但在年轻、中年和老年人类apoe靶向替代小鼠中所看到的基因型差异的一致模式表明,其他因素可能与E4效应有关APOE基因型在这里可能很重要。值得注意的是,E4和淀粉样蛋白负荷之间存在相互作用,从而提高了认知能力;E4携带者的认知能力增强程度随着Aβ斑块病变程度的增加而增加。

    延迟几秒钟后,E4携带者对物体位置的回忆增强,这与作者引用的早期研究一致。值得注意的是,这一效应对短期记忆是特定的。正如Zokaei等人所报告的,在认知健康的老年人中,涉及20分钟延迟的长期记忆在以下E4携带者中受损:显示增强的对象位置短期内存(Zokaei等人,2019年).与认知健康的老年E4携带者的物体位置记忆受损一致,我们报告了基于我们啮齿动物研究的人性化物体识别测试(Novel Image, Novel Location,或NINL测试)中较差的表现。在这个测试中,参与者被呈现给第一组12个面板(参考组),每次一个,每个8秒,并要求记住图像和它们的位置。及时,他们面对第二组12面板和提示识别每个面板为第一组与相应的面板(没有改变分数),或包含小说形象(小说形象分数)或一本小说的位置一个熟悉的图像(小说位置得分)。他们的回答提供了小说图像小说位置即时总分,最高为12分[NINL I]。五分钟后(在没有再次看到参考集的情况下),给参与者看第二组,并问他们同样的问题。

    在115名年龄最大的老年认知健康研究参与者(平均年龄±S.E.M.,81.60±0.57岁)中,在任何给定年龄,非E4携带者的NINL总分高于E4携带者。与E4携带者在较短和较长延迟后出现的相反效果一致,也有E4相互作用的试验;比较即时和延迟物体识别测试总分,E4携带者表现出比非E4携带者更大的性能下降。在新的位置得分方面,非E4携带者的表现优于E4携带者,女性的表现优于男性。在目前的研究中,在定位记忆方面也存在性别差异,但没有性别x E4相互作用,正如研究报告中所述Zokaei等人,2017年

    考虑到寿命的性别差异,非e4和e4携带男性比例的队列差异可能是导致这些结果差异的原因。唾液睾酮水平在这里可能很重要。对于唾液睾酮水平,我们发现了性别与E4的相互作用,携带E4的男性唾液睾酮水平高于不携带E4的男性,而携带E4的女性唾液睾酮水平低于不携带E4的女性。唾液皮质醇也可能在物体识别测试中发挥作用。在男性中,唾液皮质醇水平与总NINL和Novel Image评分呈负相关。在一项后续研究中,NINL得分与逻辑记忆和单词回忆列表、用于检测临床痴呆的认知任务以及临床痴呆评分量表(Haley等人,2012年).

    在小鼠ApoE启动子控制下表达人类ApoE的年轻、中年和老年雌性小鼠中,与E4携带者在更短延迟的试验中增强的认知能力相一致,E4小鼠在水迷宫中定位可见或隐藏平台方面表现出比E2和E3小鼠更好的表现,而没有基因型差异在探索试验(无平台)中观察到的空间记忆保留,在每天的隐藏平台训练中,在最后一次隐藏平台训练后一小时进行(西格尔等人,2012)类似地,与E3小鼠相比,E4小鼠在被动回避试验中达到标准所需的试验更少,而在训练24小时后,E3和E4小鼠之间的记忆保持率没有差异。在被动回避测试中,老鼠会快速跨过大门,进入黑暗的隔间,因为老鼠更喜欢在黑暗中。进入暗室后,小鼠受到短暂的足部电击(0.3 mA,持续3秒),并立即从暗室中取出。如果小鼠在试验期间(120秒)停留在光舱内,则闸门关闭,将小鼠从光舱中取出。下一次试验在180秒的试验间隔后开始。对老鼠进行训练,直到它们达到连续三次试验的学习标准,而不进入暗室,或最多10次试验,以先到者为准。在24小时的停留期后,将小鼠放回光室,并测量重新进入暗室的时间(潜伏期)达300秒。这些数据表明,E4载体的增强短期记忆可能不限于回忆物体的位置。

    免疫系统可能在这些依赖E4的认知效应中发挥重要作用(库马尔等人,2016年)及载脂蛋白e (Vitek等人,2009年)调节免疫反应。例如,淀粉样前体蛋白(APP)结合HIV-1 gag蛋白,将其保留在脂筏中,并阻止HIV-1病毒粒子的产生和传播(柴等人,2017年).HIV-1 gag蛋白诱导Aβ40和Aβ42的产生,并且在HIV-1感染的大脑中淀粉样蛋白升高并结合HIV-1。Aβ42抑制甲型流感病毒复制(怀特等人,2014年).E4与增强人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)细胞进入和HIV-1疾病进展相关(Burt等人,2008年)在单纯疱疹病毒1型(HSV-1)小鼠模型中,E4小鼠的潜在HSV-1基因组拷贝的脑负荷比E3小鼠高10倍(Burgos等人,2006年).E4也与COVID19的严重程度和死亡率有关(Gkouskou等人,2021年)而E3小鼠的肝脏、脾脏和肾脏对SARS-CoV-2 S1蛋白的摄取量高于E4小鼠(Rhea等人,2020年).有必要加大力度,评估载脂蛋白E亚型依赖性认知效应是否与载脂蛋白E亚型、Aβ和免疫相关病原体的不同免疫效应有关。

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  3. Lu和他的同事们提出了令人信服的证据,证明在认知正常的载脂蛋白ε4携带者群体中具有优越的视觉工作记忆。通过18F-Florbetapir-PET测量,这种优势在脑淀粉样变(临床前AD)中持续存在(尽管程度较小)。作为一个β几乎肯定是由载脂蛋白eε4载体状态在这些患者中,本研究提出了一个并列的“坏”和“好”的方面APOEε4在同一个病人,表明载脂蛋白eε4可能传授韧性的有害影响早期广告neuropathologic变化对项目本地化。

    作者讨论了这种效应的可能原因,认为注意力和编码精度的差异可以解释这种效应APOEε4为了支持这一假设,ε4携带者在其他具有强烈注意力和工作记忆需求的任务中表现良好,这意味着自上而下的额叶和顶叶网络相对保持。

    然而,其他可能的解释也值得考虑。除了额顶叶网络,“什么在哪里?”“任务要求视觉系统的背侧流,包括后顶叶和枕叶皮层。这些区域的血液供应很大一部分来自后循环——相对于前循环而言,后循环血管更容易发生自我调节失败(例如,后可逆性脑病综合征,PRES) (Roth等人,2017年)和年龄相关的动脉粥样硬化改变(Gewirtz等人,2021年).可以APOEε4对这些过程发挥保护作用,通过对神经血管单位的影响,将区域特异性弹性传递给aβ沉积?

    除了机制之外,ε4携带者可能对ad驱动的视觉记忆衰退具有弹性,这一可能性可能有助于解释ε4携带者的患病率低于预期的原因。(肖特等人,2016年;Crutch等人,2012年).这种影响可以通过APOEε4对神经退行性变模式的影响使携带者易患内侧颞叶退行性变(Crutch等人,2012年;La Joie等人,2021年).

    或者,ε4携带者可能会因AD而出现后显性萎缩,但由于视觉记忆的增强,对定义PCA的主要临床表现仍有恢复力,在病程后期出现,或者根本没有。尸检研究报告了PCAε4携带者和非携带者AD神经病理学变化的区域负担需要rs来检验这一假设,理论上认为ε4携带者患有PCA会表现出更大的病理负担,尽管症状水平相似。

    看来,这些人之间的关系APOEε4, AD神经病理和大脑功能比最初想象的要复杂。对这种相互作用的解码可能为有症状AD患者的认知储备、弹性和广泛表型变异性的贡献者提供更多的见解。

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参考文献

新闻引文

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