脑功能架构与tau积聚在阿尔茨海默氏病率相关Nat Commun.2020年1月17日,11(1):347。PubMed

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  1. Franzmeier及其同事的这项研究是一项精妙的研究,它进一步阐明了tau蛋白沉积与大脑功能网络结构之间的关系。这项工作的一个特别有趣的结果是,发现了tau蛋白沉积的增加与大脑某些区域的功能连接之间的纵向关系。连接更紧密的脑区域在纵向tau沉积中表现出更强的协方差。此外,作者还展示了一种有趣的可能性,可以根据脑区域与其他播种tau蛋白的脑区域的连接强度、各自的tau蛋白负荷和连接的近似长度来预测脑区域未来的tau蛋白沉积。

    这篇文章的纵向方面是非常重要的,因为预测疾病进程的可能性可能发挥重要作用,例如,在解释治疗试验中收集的随访数据。本文进一步论证了功能连接与tau沉积之间的关系,即网络退化假说。特别有趣的是,研究发现具有低tau积累率的区域与具有类似低tau积累率的区域具有高度的连通性。这意味着连接强度本身不是tau传播的驱动因素,而是tau传播的途径。

    这些结果与“神经蔓延”,这取决于突触活动tau蛋白沉积物的假设一致。它不应该被忘记。然而,这一假说的直接证据尚无法从这些和其他类似的数据推断。阿尔茨海默氏症的致病神经病理学的其他理论是原则上也与这些结果是一致的。Regions of strong functional connectivity may also be similar in their molecular/cell-biological nature, e.g., with regard to genetic background (as mentioned by the authors themselves), but also as far as other factors such as metabolic, vascular/perfusion-related conditions, etc., are concerned. The activity-induced tau release described by the authors themselves could lead to increased tau formation (or "missorting") at both ends of a functional connection in regions of high neuronal activity, without necessarily requiring a "spreading" of the tau pathology. Lifelong increased neuronal or metabolic activity within certain highly active networks could lead to a "wear and tear" effect, which could occur in the affected regions simultaneously, in correlation with their connectivity. It is also conceivable that a so-far-unidentified noxious factor agent that is causally upstream of the tau accumulation could spread along the affected networks, entailing tau aggregation. In this context, inflammatory effects are also to be considered. It would also be important to further investigate the connection with structural connectivity already discussed by the authors

    进一步需要进一步研究的因素是tau蛋白在大脑中分布的时间进程和方向。值得注意的是,作者证明了连接和tau积累之间的平行联系,即同时在连接的大脑区域的“两端”。然而,在神经元扩散的情况下,我们预计扩散病理的起点和终点之间会有一定的延迟。当然,这在方法论上很难确定。此外,功能连接的分析不允许直接说明连接的方向性。也就是说,在作者所研究的模型中,必须假设tau蛋白的病理是双向传播的,即从体细胞向树突的上游传播,或从体细胞向轴突的下游传播。进一步的分子生物学研究对解决这个问题很重要。

    就目前所知,作者似乎对研究的两个群体使用了不同的fMRI连接数据集,一个(BioFINDER)来自独立的健康对照组(健康连接),一个(ADNI3)来自患者本身(可能已经影响连接)。这可能解释了两组研究结果之间的一些差异,并提出了一些问题:假设功能连接本身在阿尔茨海默病过程的早期就已受损(可能是由于沉积的蛋白质病理)。这意味着功能连接的模式随着疾病的进展而改变,最终也会随着病理的传播而改变。使用健康对照组的连通性数据来获取疾病是否沿着“通常”的连通性路径(即健康对照组的典型路径)传播的信息,似乎是合理的。这似乎是事实,但它不能直接得出患者实际分布途径的结论。目前尚不清楚网络功能受影响的患者的传播模式是否仍然由“先前(健康)”或“当前(患病)”高连通性路径的模式决定。

    这似乎是矛盾的,至少乍一看,高tau积累仍然与疾病晚期的高连接呈正相关。相反,假设tau蛋白导致了功能连接的破坏(例如,通过减少微管功能或突触功能障碍)。因此,如果网络中tau的高积累导致网络崩溃,那么在网络连通性较低的地方,tau最终应该是高的(即,高tau负担与低连通性的相关性是可以预期的)。这在地形上也得到了证明,例如,默认模式网络中的高tau沉积和已知的网络连通性损失。

    原则上,也可以想象,tau沉积可能是对功能连接紊乱的反应(例如,试图改善或重新定位受影响神经元的连接)。在这种情况下,tau蛋白会在“以前”高度相连的大脑区域形成,一旦这些区域之间的连接减弱。从这个角度来看,通过靶向治疗减少神经活动或连接来阻止tau蛋白扩散的尝试可能会适得其反和有害。

    最后,tau蛋白和淀粉样蛋白之间的相互作用的问题仍然是开放的。这组作者报告,与以前的工作线,即tau积聚在他们的研究淀粉样蛋白阳性者加速。这似乎是合理的,但与头的病理生理作用还不清楚,尤其是在网络功能。它经常被讨论的淀粉样蛋白,特别是在可溶形式,可施加一个突触毒性的效果。如果是这样的情况下,结果将减少功能连接,这将随后向tau蛋白病理学的减小而不是增加扩散。这说明研究仍将把重点放在连贯合并不同疾病的假设。

    总之,目前的研究提供了强有力的证据,功能连接和脑中的纵向tau积累之间的相互关系,支持网络退化假说。这项研究很好地补充了当前的疾病假设,也刺激了在这个有趣的领域进行额外研究的需求。特别是在疾病发病前后(导致网络功能改变)tau蛋白沉积和功能连接之间的关系问题需要进一步关注。

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  2. 本文提出了文献中一个新兴的主题,即阿尔茨海默病是一种大脑网络疾病。我的意思是,这种疾病的解剖结构或所占的空间,与所谓的大脑皮质-海马体记忆系统一致。这也可以被看作是大脑的默认模式网络,与海马体有密切的关系。有趣的是,这种网络主要是通过功能性脑成像来识别的,首先是PET,现在是常规的fMRI。在静息态fMRI数据中可以看到,它们是fMRI信号中非常特定的区域相关性(一个非常令人惊讶和重要的发现)。除了默认模式网络,还有其他一些名称,如背侧和腹侧注意、突出、控制,以及更常见的名称,如运动和视觉。

    AD驻留在其中一个网络中的想法当然是有趣的,它是一个与内存有关的网络,这是有意义的。但是新兴的是广告不仅驻留在一个网络,但随着病情的发展,它从一个网络的一部分,“行动”从海马体在这种情况下,默认模式网络的后端,AD病理(即斑块,然后缠结)开始在大脑和往前移动。这篇论文讨论的是tau积累是如何发生的。作者认为,在泛函网络中,tau蛋白从网络的一部分传递到另一部分。简单地说,人际关系在疾病的发展过程中起着重要作用。这是一个有趣的想法,但并不是一个全新的想法。很高兴看到它在这里如此清晰地表达出来,但这究竟是如何发生的仍有待完全理解。

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  3. 这项工作巧妙地解决了一个重要问题:随着阿尔茨海默病的发展,tau蛋白是否会通过突触连接的大脑区域扩散?通过使用详细的功能连接图和(重要的是)两个独立的个体队列,作者提供了令人信服的证据,表明神经元连接,而不是解剖学上的接近,是tau病理传播的关键。

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本文的主要内容如下:

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  1. 连接性,而非邻近性,预示着Tau的传播