研究模型

5xFAD(B6SJL)

同义词:5XFAD, APP/PS1, Tg6799, Tg-5xFAD

物种:鼠标
基因:应用,PSEN1
基因突变:App KM670 / 671NL(瑞典语),应用I716V(佛罗里达),应用V717I(伦敦),psen1 m146l(a> c),psen1 l286v.
修改:应用程序:转基因;PSEN1:转基因
疾病的相关性:阿尔茨海默病
应变名称:B6SJL-Tg (APPSwFlLon PSEN1 * M146L * L286V) 6799血管/ Mmjax
遗传背景:C57BL / 6 x SJL
可用性:杰克逊实验室;可以通过JAX MMRRC股票#034840;生活。该模型的研究可从QPS奥地利

概括

5xFAD小鼠表达人类应用和PSEN1转基因,共有五种可染色突变:瑞典(K670N / M671L),佛罗里达(I716V)和APP中的伦敦(V717I)突变,PSEN1中的M146L和L286V突变。最初生成三条线:TG6799,TG7031和TG7092。TG6799线表达最高级别的突变应用程序,是三者中最多的研究,并在此处描述了原始的混合B6SJL背景。在Congenic C57BL6背景中也可以提供TG6799小鼠,描述别处

这些被广泛使用的小鼠再现了许多与ad相关的表型,并具有相对早期和侵略性的表现。在两个月大的小鼠中可以看到伴随胶质细胞增生的淀粉样斑块。女性的淀粉样蛋白病理比男性严重。在淀粉样变最明显的区域,神经元丢失发生在多个脑区,大约在6个月时开始。老鼠表现出一系列认知和运动障碍。

本页的描述是指APP和PSEN1基因半合子的小鼠。

据报道,全部大脑中的人类应用程度在一半之间(Sadleir等人,2018年)和三次(Ohno等人,2006年),而转基因PS1的水平是内源性蛋白水平的一半(Sadleir等人,2018年)。女性表达了比男性更多的应用,可能是由于Thy1启动子中的雌激素反应元素用于驱动转基因表达(Sadleir等人,2015;Sadleir等人,2018年),并产生更高水平的Aβ (Oakley等,2006年;Maarouf等,2013年)。可溶性Aβ42可检测到1.5个月,其水平随着年龄的增长而急剧增加。Aβ40水平随着年龄的增长也会增加,但是慢慢上升并且基本上低于Aβ42,Aβ42:Aβ40比率高达25岁的年轻动物(Oakley等,2006年)。据报道,BACE1的增长与年龄有关(Devi和Ohno, 2010;Maarouf等,2013年)。

神经病理学

5xFAD模型迅速发展严重的淀粉样蛋白病理学。这些小鼠累积了高水平的intareuronalAβ42,从年龄的1.5个月(Oakley等,2006年)。a β的细胞内免疫反应性被观察到与cathepsin-D共定位,cathepsin-D是溶酶体和其他酸性细胞器的制造者(Youmans等人,2012)。硫黄素S染色提示细胞内Aβ42可能形成β折叠片聚集体(Oakley等,2006年)。

细胞外淀粉样蛋白沉积开始于大约2个月,首先在皮质的亚奇和层面v中,随着年龄的增长而迅速增加。在整个海马和皮质六个月内发现了斑块;在较老的小鼠中,斑斑存在于丘脑,脑干和嗅灯泡中,但是缺乏小脑(Oakley等,2006年)。脊髓中也观察到淀粉样病变,11周时出现在颈椎和腰椎,19周时沿着脊髓延伸(Chu等人,2017)。女性表现出更具侵略性的斑块病理:女性的海马和皮质中的斑块数量高于男性,并且继续增加至至少14个月,而在10个月的男性高原上的数量(Bhattacharya等。,2014年)。

星分泌亢进和微细胞源在两个月内开始,与斑块沉积平行发展(Oakley等,2006年)。

突触退化,评估为全脑水平的突触前标记突触素,开始于4个月大;syntaxin(另一个突触前标记物)和PSD-95(突触后标记物)的水平在9个月后下降(Oakley等,2006年)。关于突触丧失的时空模式或细节的信息很少。在一项对12个月小鼠海马突触的超微结构研究中,发现近50%的轴棘突触丢失在分子层,而5xFAD小鼠辐射层突触数量与非转基因对照小鼠没有差异(Neuman等人,2015)。

在这个模型中观察到多个脑区有神经元丢失。在淀粉样变最严重的区域,约6个月大时开始出现小叶下和皮层v神经元缺失(Oakley等,2006年;艾默和瓦萨,2013年)。在6个月内也观察到基础前脑中胆碱能神经元数的减少(Devi和Ohno, 2010)。与非转基因小鼠(Flanigan等人。,2014年)。脊髓神经元是否损失是不确定的:一项研究发现,与非转基因凋落物相比,宫颈脊髓颈帘线中未发现神经元损失(Chu等人,2017),虽然第二项研究报告说,在12个月的小鼠的腹侧喇叭中的神经元密度降低了(Li等人,2013)。然而,除了学习老年动物之外,后一项研究还将5xFAD小鼠与野生型C57BL6小鼠的杂交B6SJL背景相比。

在该模型中也可能损害去甲肾上腺素能系统:在4.5个月大鼠的遗迹Coeruleus(port)中观察到肥厚神经元和星分子症(Kalinin等人,2012)。

在大约6个月大的小鼠(Chu等人,2017)。

一项对大约一岁大的小鼠进行的神经解剖通道追踪研究发现,来自多个大脑区域的海马输入减少,包括嗅球、内隔区、内嗅皮层、黑质、中缝背核和蓝斑(Jeon等人。,2018年)。

缠结在这个模型中并不常见(Oakley等,2006年)。

电生理学

海马CA1区的基底突触传递和LTP在4 - 6个月时开始恶化,但成对脉冲易化至少在6个月前仍保持正常(木村和大野,2009年;Crouzin等人,2013)。6个月的5xFAD小鼠体感觉皮层V层也存在基底突触传递缺陷(Crouzin等人,2013)。在大约1个月和11至15个月时,转基因和野生型小鼠海马放射层自发兴奋性突触后电流的振幅和频率没有差异(Neuman等人,2015)。

记录小组年龄(18个月)5xFAD小鼠(Siwek等人。,2015年)。

行为

Y型迷宫中的自发交替,空间工作记忆量度的衡量标准,从大约4到5个月开始损害(Oakley等,2006年;Devi和Ohno, 2010)。

在6个月的小鼠中报道了Morris水迷宫中的空间记忆受损(Xiao等人,2015),而在9个月大的小鼠试验中,学习能力明显受损(Flanigan等人。,2014年)大约一年(O 'Leary等人,2018年)。

当使用情境恐惧条件反射测试评估时,记忆功能在4到5个月之间开始恶化(木村和大野,2009年)。在训练期间,小鼠被置于一个新的环境中,在那里他们收到脚步。为了测试他们的记忆这一事件,将小鼠返回到他们接受休克的环境,并且记录了动物冻结的动物的时间量(即,以恐惧固定)。据信培训施用一次和30天,分别评估海马和皮质依赖过程。在训练后一天测试,4个月的5xFAD小鼠表现得与非转基因凋落物类似;然而,在训练后30天内的测试中,5xFAD小鼠比对照所花费的时间减少。这些结果表明,4个月的5xFAD小鼠具有正常的海马依赖性短期记忆功能,但在训练和测试之间的一个月间隔期间,皮质相关的远程存储器稳定性受到损害。六个月大的5xFAD小鼠在24小时和30天测试中显示内存缺陷。

在3个月内发现嗅觉引导行为是正常的,但在6个月内受损(Xiao等人,2015)。

九月至12个月的转基因小鼠表现出异常的社会行为,从事更多嗅探,遵循,安装和尾部拉锯族,并表现出社会认可受损(Flanigan等人。,2014年)。

关于5xFAD小鼠是否过度活跃,或者在焦虑程度方面是否与非转基因小鼠不同,目前存在相互矛盾的报道(Flanigan等人。,2014年;O 'Leary等人,2018年)。

5xFAD小鼠在大约9个月大时开始出现运动障碍(O 'Leary等人,2018年;O 'Leary等人,2018年)。在Rotarod上,转基因小鼠比对照组下降得更快,在整个试验中进步甚微。5xFAD小鼠在平衡木上测试,以及在钢丝和网格悬挂测试中也下降得更快。在一个尾巴悬吊试验中,5xFAD小鼠的后肢握紧频率和时间比野生型对照组高。与野生型小鼠相比,转基因小鼠完成右倾反应的速度更慢,平均步幅更短。16个月时握力明显下降。一般来说,与年龄相关的运动功能障碍在男性和女性中进展相似。

据报道,14至16个月大的老鼠有听力障碍。5xFAD小鼠也表现出较低的声惊吓反应,但这种异常早在3至4个月时就很明显,早在有听力损失的证据之前(O 'Leary等人,2017)。

生物标记物

18f -氟脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射断层扫描(PET)显示3个月大的小鼠嗅球中葡萄糖摄取减少(Xiao等人,2015)。6至13个月时,杏仁核、基底前脑、基底神经节、小脑、海马体、下丘脑、新皮质和丘脑等多个脑区出现低代谢(MacDonald等人,2014;Xiao等人,2015)。

在13个月的小鼠中观察到海马体积的10%降低,使用磁共振成像(MRI)(MacDonald等人,2014)。

在一项结构和功能连接的试点研究中,分别使用弥散张量成像和静息状态功能MRI评估,发现连接体组织在6个月的5xFAD和非转基因小鼠之间存在差异。然而,在这个用麻醉动物进行的小研究中,没有发现特定的区域连接体差异——例如,类似于AD患者中被破坏的默认模式网络连接——(Kesler等人,2018年)。

omics.

转录组学和蛋白质组学分析正在应用于比较5xFAD和非转基因小鼠的整个生命周期。在海马体和皮质中,迄今为止出现的最显著的差异涉及到与神经炎症相关的基因;4个月时差异表达明显(Landel等人,2014)并持续到至少18个月(Siwek等人。,2015年)。

单细胞RNAseq分析确定了一类小胶质细胞(疾病相关小胶质细胞,或DAM),其特征是与溶酶体/吞噬途径、内吞作用和免疫调节相关的基因表达变化;上调基因包括Apoe、Ctsd、Lpl、Tyrobp和Trem2,下调基因包括“稳态基因”Cx3cr1、Tmem119和P2ry12/P2ry13 (Keren-Shaul等,2017年)。转化为完整的DAM转录组是一个多步骤的过程,发生在3到8个月之间。5xFAD女性比年龄匹配的男性有更多的DAM细胞。

蛋白质组学分析显示,5xFAD小鼠与1日龄的非转基因小鼠的大脑差异(Mazi等人,2018)。差异表达蛋白存在于Ephrin B信号通路、网格蛋白介导的内吞作用、整合素信号通路、netrin信号通路和Rho GTPase信号通路等。

从4个月大的动物海马中制备的粗突触体的质谱研究发现97个蛋白质在5xFAD和野生型小鼠中差异表达(Hong等人,2013)。其中,ApoE、ApoJ、GFAP和nicastrin上调幅度最大。下调的蛋白包括Shroom2、centaurin alpha 1、阿片类结合蛋白/细胞粘附分子、微管相关蛋白RP/EB家族成员2、CB1大麻素受体相互作用蛋白1。基因本体分析将差异表达蛋白与以下生物过程联系起来:氧化应激、离子稳态、蛋白折叠、神经冲动传递和轴突鞘鞘。

其他

在4 - 9个月大的小鼠中没有发现内质网应激的证据(Sadleir等人,2018年)。

此模型以前可在杰克逊实验室作为股票#006554。

修改的细节

这些转基因小鼠是通过共注射两个编码APP(瑞典[K670N/M671L],佛罗里达[I716V]和伦敦[V717I]突变)和PSEN1 (M146L和L286V突变)的载体制成的,每个载体都由小鼠Thy1启动子驱动。插入在单个位点Chr3:6297836 (Build GRCm38/mm10)上的转基因基因不影响任何已知基因(古德温等人,2019年)。

相关菌株

5xFAD(C57BL6)几个实验室通过回复C57BL6小鼠产生了自己的内部与内部的线性。Congenic C57BL / 6J背景上的5xFAD小鼠可通过杰克逊实验室商购获得(JAX MMRRC股票#034848(原杰克逊实验室股票# 008730),其中视网膜变性等位基因Pde6brd1被养出了原来的菌株。与杂交B6SJL背景的那些相比,杰克逊实验室观察到了与杂交B6SJL背景上的那些较轻的淀粉样蛋白表型。

AD-BXD建立这组菌株是为了调查遗传背景对淀粉样蛋白相关表型的影响(Neuner等,2019年)。近交系C57BL/6J背景下的5xFAD小鼠繁殖到BXD参考面板,一系列重组近交系菌株来自C57BL/6和DBA/2J (Taylor等人,1999)。单独的AD-BXD菌株可作为F1杂交种提供杰克逊实验室。有关这些小鼠的更多信息,请参阅阿兹福林新闻故事

表型特征

可视化时,这些模型将以以下间隔分发18个月的时间轴分配:1,3.,6,9,12,15,18+

缺席的

  • 缠结

没有数据

斑块

细胞外淀粉样蛋白沉积开始于大约2个月,首先在皮质的亚奇和层V中。Aβ42还以1.5个月从SOMA和神经突中以聚集形式累积骨髓内含量。

缠结

缺席的。

神经元损失

皮层V层和小梁下神经元丢失。

神经胶质过多症

胶质细胞增生开始于2个月。

突触损失

突触前标志物突触素水平在4个月时开始下降;syntaxin(另一个突触前标记物)和PSD-95(突触后标记物)水平在9个月后下降

LTP /公司的变化

海马CA1区基底突触传递和LTP在4 ~ 6个月时开始恶化

认知障碍

4 - 5个月大时,y迷宫测试中的空间工作记忆受损,情境恐惧条件反射测试中的远端记忆稳定性受损。

最后更新日期:2019年3月15日

评论/问题

没有可用的评论

发表评论或提交问题

发表评论你必须登录注册

参考

研究模式引用

  1. 5xFAD(C57BL6)
  2. AD-BXD

新闻引用

  1. 缺失成分:新小鼠模型阿尔茨海默遗传变异性

论文被引用次数

  1. 在阿尔茨海默病的5xFAD小鼠模型中,ER应激未升高J Biol Chem.。2018年11月30日; 293(48):18434-18443。EPUB 2018年10月12日PubMed.
  2. 阿尔茨海默氏症小鼠模型的暂时性记忆缺陷:BACE1基因缺失的挽救EUR J Neurosci.。2006年1月;23(1):251 - 60。PubMed.
  3. BACE1杂合子缺失5XFAD小鼠的Aβ减少与转基因APP水平相关Mol neurodegener.。2015年1月7日,10:1。PubMed.
  4. 5种家族性阿尔茨海默氏病突变的转基因小鼠的神经元内β -淀粉样蛋白聚集、神经变性和神经元丢失:淀粉样斑块形成的潜在因素J >。2006年10月4日,26(40):10129 - 40。PubMed.
  5. 阿尔茨海默病与5XFAD转基因小鼠淀粉样变模型的分子异同物化学的见解。2013; 6:1-10。2013年11月21日PubMed.
  6. Phospho-eIF2α水平是决定BACE1降低挽救5XFAD小鼠胆碱能神经退行性变和记忆缺陷能力的重要指标《公共科学图书馆•综合》。2010; 5 (9): e12974。PubMed.
  7. 一种新的a β特异性抗体检测5xFAD小鼠神经元内a βMol neurodegener.。2012; 7:8。PubMed.
  8. 阿兹海默症小鼠脊髓的轴突和髓鞘病理学《公共科学图书馆•综合》。2017; 12 (11): e0188218。Epub 2017 11月27日PubMed.
  9. 加兰他明减缓阿尔茨海默病5XFAD小鼠模型中的斑块形成和行为下降《公共科学图书馆•综合》。2014; 9 (2): e89454。2014年2月21日PubMed.
  10. 阿尔茨海默氏症的疾病联系突触损失和鼠标和人类海马CA1金字塔神经元的证据大脑结构功能。2014年7月17日;PubMed.
  11. Alzheimer疾病5xFAD小鼠模型中的神经元损失与intareurogalAβ2积累和Caspase-3激活相关Mol neurodegener.。2013年,宣告。PubMed.
  12. 在5xFAD转基因中,异常的振动相关行为和桶野抑制神经元的丢失基因脑表现。2014年3月21日;PubMed.
  13. 5XFAD小鼠脊髓淀粉样斑块的发病机制:周围神经损伤后逆行经神经元调节neuroTox Res.。2012年10月5日;PubMed.
  14. 去甲肾上腺素前体L-DOPS减少了小鼠阿尔茨海默病模型的病理一般人衰老。2011年6月24日;PubMed.
  15. 阿尔茨海默病动物模型中海马连接改变的可视化mol neurobiol.。2018年2月27日;PubMed.
  16. 远程内存稳定的损伤在5xFAD阿尔茨海默鼠标模型中的海马突触和认知故障之前一般人说。2009年2月,33(2):229 - 35。2008年11月5日PubMed.
  17. Alzheimer疾病5xFAD小鼠模型中突触塑性的特异性改变:躯体感染术皮层和海马的解剖《公共科学图书馆•综合》。2013; 8(9):E74667。PubMed.
  18. 阿尔茨海默病5XFAD模型中的波振荡改变和异常皮质兴奋性活动神经体。2015; 2015:781731。Epub 2015年4月2日PubMed.
  19. 在5xFAD小鼠中减少嗅灯泡中的葡萄糖代谢是早期的阿尔茨海默病有关的生物标志物Chin Med J(Engl)。2015年8月20日,128(16):2220 - 7。PubMed.
  20. 三月大的女性5xFAD鼠标模型的运动功能赤字缺乏阿尔茨海默病表现脑恢复。2018年1月30日,337:256 - 263。Epub 2017 9月7日PubMed.
  21. 3 - 16个月大的雄性和雌性5xFAD小鼠运动功能的年龄相关恶化基因脑表现。2018年11月13日,:e12538。PubMed.
  22. 降低阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型的声惊吓反应和外周听力损失基因脑表现。2017年6月16日(5):554-563。2017年3月8日PubMed.
  23. 早期检测5XFAD小鼠大脑葡萄糖摄取变化咕咕叫Res老年痴呆症。2014; 11(5):450-60。PubMed.
  24. Alzheimer疾病5xFAD转基因小鼠模型中的功能性和结构连接性质Netw >。2018; 2(2): 241 - 258。Epub 2018 6月1日PubMed.
  25. 5XFAD转基因小鼠模型的时间基因分析强调了小胶质细胞激活在阿尔茨海默病中的重要性Mol neurodegener.。2014年9月11日; 9:33。PubMed.
  26. 与限制性疾病的疾病的发展有关的独特小胶质细胞类型细胞。2017年6月15日; 169(7):1276-1290.E17。EPUB 2017年6月8日PubMed.
  27. 阿尔茨海默病转基因小鼠模型的新生神经变性J Alzheimers Diss Rep。2018年4月12日;2(1):79 - 91。PubMed.
  28. 阿尔茨海默病病理早期5xFAD小鼠模型中海马的定量蛋白质组学分析J老年痴呆症说。2013年1月1;36(2):321 - 34。PubMed.
  29. 小鼠转基因整合位点的大规模发现揭示了频繁的结构变异和插入突变基因组Res。2019年3月29日(3):494-505。EPUB 2019年1月18日PubMed.
  30. 利用遗传复杂性增强阿尔茨海默病小鼠模型的可转译性:走向精确医学的途径神经元。2019年2月6日,101 (3):399 - 411. - e5。Epub 2018 12月27日PubMed.
  31. 新BXD重组近交系小鼠的基因分型及BXD与共识图谱的比较Mamm基因组。1999年4月10日(4):335-48。PubMed.

外部引用

  1. JAX MMRRC股票#034848
  2. 杰克逊实验室
  3. JAX MMRRC股票#034840
  4. QPS奥地利

进一步阅读